ФС.2.1.0498. Фармакопейная статья. Триметазидина дигидрохлорид. Триметазидин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Триметазидина дигидрохлорид Триметазидин Trimetazidini dihydrochloridum	ФС.2.1.0498
	Вводится впервые

C14H22N2O3·2HCl [13171-25-0]	М.м. 339,26

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-[(2,3,4-Триметоксифенил)метил]пиперазина дигидрохлорид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% триметазидина дигидрохлорида C14H22N2O3·2HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

<*> Гигроскопичен.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко или очень легко растворим в воде, умеренно или мало растворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца триметазидина дигидрохлорида.

2. Качественная реакция. Раствор 25 мг субстанции в 5 мл воды должен давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Примесь G. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25% — спирт 96% 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор пиперазина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 22,6 мг пиперазина гексагидрата (около 10 мг пиперазина [110-85-0]), растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора пиперазина и доводят объем раствора метанолом до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (0,1 мг), раствора пиперазина (0,1 мкг пиперазина) и раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (0,05 мкг пиперазина). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, высушивают в сушильном шкафу при температуре 100 — 105 °C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры пластинку опрыскивают йодплатината реактивом и просматривают при дневном свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы должна обнаруживаться четкая зона адсорбции пиперазина.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции пиперазина, по совокупности интенсивности окраски и величины не должна превышать зону адсорбции пиперазина на хроматограмме раствора пиперазина (не более 0,1%).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 2,87 г натрия гептансульфоната в воде и доводят pH раствора фосфорной кислотой разведенной 10% до 3,00. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — буферный раствор 357:643.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца триметазидина для проверки пригодности хроматографической системы, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь A: 1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]пиперазин [52146-35-7].

Примесь B: 1,4-бис[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин [1257-19-8].

Примесь C: 2,3,4-триметоксибензальдегид [2103-57-3].

Примесь D: (2,3,4-триметоксифенил)метанол [71989-96-3].

Примесь E: 1-[(2,4,5-триметоксифенил)метил]пиперазин [356083-64-2].

Примесь F: 1-[(2,4,6-триметоксифенил)метил]пиперазин [754147-91-6].

Примесь H: этил{4-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин-1-карбоксилат} [53531-01-4].

Примесь I: 1-метил-4-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин [93152-26-2].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 50	95 \rightarrow 75	5 \rightarrow 25
0 — 52	75 \rightarrow 95	25 \rightarrow 5

Приводят колонку в состояние равновесия при исходных условиях в течение не менее 1 часа.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Триметазидин — 1 (около 25 мин), примесь D — около 0,2; примесь C — около 0,4; примесь H — около 0,6; примесь A — около 0,9; примесь I — около 0,9; примесь E — около 0,95; примесь F — около 1,4; примесь B — около 1,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и триметазидина должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика триметазидина должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B — 0,55; примесь C — 0,37; примесь F — 0,71.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E, F, H и I не должна превышать площадь пика триметазидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика триметазидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика триметазидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 2,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 100 — 105 °C и остаточном давлении 15 кПа.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют 1 мл азотной кислоты концентрированной и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 16,96 мг триметазидина дигидрохлорида C14H22N2O3·2HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

---