ФС.2.1.0445. Фармакопейная статья. Летрозол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Летрозол Летрозол Letrozolum	ФС.2.1.0445
	Вводится впервые

C17H11N5 [112809-51-5]	М.м. 285,30

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4,4'-(1H-1,2,4-Триазол-1-илметилен)дибензонитрил.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% летрозола C17H11N5 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим или растворим в метиленхлориде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца летрозола.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика летрозола на хроматограмме раствора стандартного образца летрозола А (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 181 до 188 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Вода.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил — вода 30:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 60 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца летрозола А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца летрозола, растворяют в 30 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца летрозола Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца летрозола А и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца летрозола и 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 30 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца летрозола Б и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 4,4'-(4H-1,2,4-триазол-4-илметилен)дибензонитрил [112809-52-6].

Примесь B: 4,4',4»-метантриилтрибензонитрил [113402-31-6].

Хроматографические условия

Колонка	125 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 25	70 \rightarrow 30	30 \rightarrow 70
25 — 25,01	30 \rightarrow 70	70 \rightarrow 30
25 — 35	70	30

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца летрозола Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Летрозол — 1 (около 13 мин); примесь A — около 0,67; примесь B — около 2,40.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединений.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика летрозола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и летрозола должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца летрозола Б фактор асимметрии пика (AS) летрозола должен быть не менее 0,8 и не более 1,5;

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 200 \cdot 1 \cdot 1 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 20 \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика летрозола на хроматограмме раствора стандартного образца летрозола (Б);

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца летрозола, мг;

P — содержание летрозола в стандартном образце летрозола, %.

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 0,3%;
• примесь B — не более 0,2%;
• любая другая примесь — не более 0,10%;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,3% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 30 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца летрозола А и испытуемый раствор.

На хроматограмме раствора стандартного образца летрозола А фактор асимметрии пика (AS) летрозола должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.

Содержание летрозола C17H11N5 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot 1 \cdot 50 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 1 \cdot 20 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика летрозола на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика летрозола на хроматограмме раствора стандартного образца летрозола (А);

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца летрозола, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание летрозола в фармакопейном стандартном образце летрозола, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке.

---