ФС.2.1.0434. Фармакопейная статья. Кветиапина фумарат. Кветиапин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кветиапина фумарат Кветиапин Quetiapini fumaras | ФС.2.1.0434 |
| Вводится впервые |
| (C21H25N3O2S)2·C4H4O4 [111974-72-2] |
М.м. 883,09 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
2-{2-[4-(Дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил)пиперазин-1-ил]этокси}этанола(2E)-бут-2-ендиоат (2:1).
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% кветиапина фумарата (C21H25N3O2S)2·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.
Содержит не менее 12,5% и не более 13,8% фумаровой кислоты C4H4O4.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим или растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно или мало растворим в спирте 96%, мало растворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кветиапина фумарата.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 80 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, 10 мл воды, 5,0 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, 30 мл спирта 96% и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 380 нм должен иметь максимумы при 250 +/- 3 нм, 294 +/- 2 нм и минимумы при 246 +/- 3 нм, 285 +/- 3 нм.
3. Качественная реакция. Растворяют 0,2 г субстанции в 25 мл метанола, прибавляют 2 мл раствора меди(II) сульфата и пиридина; должно появиться синее окрашивание.
ИСПЫТАНИЯ
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин — вода — метанол 4:330:670. Доводят pH раствора фосфорной кислотой до 6,80.
Раствор фумаровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг фумаровой кислоты, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл испытуемого раствора, прибавляют 0,75 мл водорода пероксида и выдерживают при температуре 70 °C в течение 15 мин.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор фумаровой кислоты и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Кветиапин — 1 (около 13 мин); основной продукт разложения — около 0,6.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кветиапина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками основного продукта разложения и кветиапина должно быть не менее 2.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) кветиапина должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика кветиапина должно быть не более 10,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику кветиапина, должна составлять не менее 4500 теоретических тарелок.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пик фумаровой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Кветиапина фумарат. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по второму перегибу на кривой титрования или с индикатором (1 капля кристаллического фиолетового раствора 0,1%) до перехода фиолетовой окраски в зеленую.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,08 мг кветиапина фумарата (C21H25N3O2S)2·C4H4O4.
Фумаровая кислота. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 40 мл спирта 96% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 5,80 мг фумаровой кислоты C4H4O4.