ФС.2.1.0433. Фармакопейная статья. Карведилол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Карведилол Карведилол Carvedilolum	ФС.2.1.0433
	Вводится впервые

C24H26N2O4 [72956-09-3]	М.м. 406.47

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-1-(9H-Карбазол-4-илокси)-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амино}пропан-2-ол.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% карведилола C24H26N2O4 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Умеренно растворим в метиленхлориде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца карведилола.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах 2-пропанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2,72 г калия дигидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,00, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 350:650.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мг стандартного образца карведилола для проверки пригодности системы, содержащего примеси A и D, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 1-{[9-(2-гидрокси-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амино}пропил)-9H-карбазол-4-ил]окси}-3-{[2-(метоксифенокси)этил]амино}пропан-2-ол [1198090-73-1].

Примесь C: (2RS)-1-{бензил[2-(2-метоксифенокси)этил]амино}-3-(9H-карбазол-4-илокси)пропан-2-ол [72955-94-3].

Примесь D: 1-[4-(2-гидрокси-3-{[2-(2-метоксифенокси)этил]амино}пропокси)-9H-карбазол-9-ил]-3-(9H-карбазол-4-илокси)пропан-2-ол [1391052-16-6].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	55 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	6-кратное от времени удерживания пика карведилола.

Хроматографируют раствор сравнения, раствор стандартного образца примеси C, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Карведилол — 1 (около 4 мин); примесь A — около 0,5; примесь C — около 2,9; примесь D — около 3,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу карведилола для проверки пригодности системы; для идентификации пика примеси C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси C.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и карведилола должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси C отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси C должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на поправочный коэффициент 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика примеси C не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси C (не более 0,02%);
• площадь пика примеси D не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси C, не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,65 мг карведилола C24H26N2O4.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке.

---