ФС.2.1.0432. Фармакопейная статья. Карбоплатин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Карбоплатин Карбоплатин Carboplatinum | ФС.2.1.0432 |
| Вводится впервые |
| C6H12N2O4Pt [41575-94-4] |
М.м. 371,25 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(SP-4-2)-Диаммин[циклобутан-1,1-ди(карбоксилато- \kappa O )(2-)]платина(II).
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% карбоплатина C6H12N2O4Pt в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца карбоплатина.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика карбоплатина на хроматограмме раствора стандартного образца карбоплатина (раздел «Количественное определение»).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
pH раствора. От 5,0 до 7,0 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Циклобутан-1,1-дикарбоновая кислота. Не более 0,5%. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида, и прибавляют 0,1 мл фенолфталеина раствора 1%. Окраска раствора должна изменяться на розовую при прибавлении не более 0,7 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Вода — ацетонитрил 130:870.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 500:500.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Примесь A: (SP-4-2)-диамминдихлорплатина(II) [15663-27-1].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Карбоплатин — 1 (около 7 мин); примесь A — около 0,3.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений.
<*> Пригодность хроматографической системы
<*> Перед проведением испытания должна быть проверена разделительная способность хроматографической системы.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика карбоплатина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика карбоплатина должно быть не более 5,0% (6 введений).
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика карбоплатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика карбоплатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Аммоний. Не более 0,01% (ОФС «Аммоний», метод 1). Помещают 0,2 г субстанции в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 1 мл воды и доводят объем раствора водой до метки.
Серебро. Не более 0,001%. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) карбоплатина, растворяют в азотной кислоты 0,5 М растворе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора азотной кислоты 0,5 М раствором до метки.
Калибровочные растворы серебра. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 мл серебра стандартного раствора 100 мкг/мл и доводят объем раствора азотной кислоты 0,5 М раствором до метки. В отдельные мерные колбы вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл, 1,0 мл и 2,0 мл полученного раствора и доводят объем каждого раствора азотной кислоты 0,5 М раствором до метки, получая растворы с концентрациями 0,5 нг/мл, 1,0 нг/мл и 2,0 нг/мл, соответственно.
Определяют абсорбцию калибровочных растворов серебра и строят калибровочный график.
Содержание серебра в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{\text{С } \cdot 100 \cdot 10 \cdot 100}{\text{а} \cdot 1 \cdot 1000000} ,
где C — концентрация серебра в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, нг/мл;
Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор стандартного образца карбоплатина. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца карбоплатина, растворяют в воде и доводят объем раствора растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца карбоплатина и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца карбоплатина:
- фактор асимметрии пика (AS) карбоплатина должен быть не более 2,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика карбоплатина должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику карбоплатина, должна составлять не менее 2500 теоретических тарелок.
Содержание карбоплатина C6H12N2O4Pt в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика карбоплатина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика карбоплатина на хроматограмме раствора стандартного образца карбоплатина;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца карбоплатина, мг;
P — содержание карбоплатина в фармакопейном стандартном образце карбоплатина, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.
ХРАНЕНИЕ
В герметично укупоренной упаковке в защищенном от света месте.