ФС.2.1.0427. Фармакопейная статья. Кабозантиниба (S)-малат. Кабозантиниб
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кабозантиниба (S)-малат Кабозантиниб Cabozantinibi (S)-malas | ФС.2.1.0427 |
| Вводится впервые |
| C28H24FN3O5·C4H6O5 [1140909-48-3] |
М.м. 635,6 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
N-{4-[(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид-(2S)-2-гидроксибутандиовая кислота (1:1).
Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% кабозантиниба (S)-малата C28H24FN3O5·C4H6O5 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Кабозантиниба (S)-малат и его примеси являются высокотоксичными веществами. Необходимо принять меры для исключения возможности их вдыхания или контакта с кожей и слизистыми оболочками.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кабозантиниба (S)-малата.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика кабозантиниба на хроматограмме раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата (раздел «Количественное определение»).
ИСПЫТАНИЯ
Растворы, содержащие кабозантиниба (S)-малата и его примеси, хранят в защищенном от света месте при температуре 5 °C.
Сумма примесей 2 и 3 — не более 0,0013%.
1. Примеси 1 и 2. Примесь 1 — не более 0,0019%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,54 г ацетата аммония в 900 мл воды, прибавляют 50 мл ацетонитрила и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25% до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель. Метанол — диметилсульфоксид 200:800.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 1 и 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 2 растворяют в 20 мл растворителя и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор В. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 3,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор Г. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор Д. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл калибровочного раствора Г и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор Е. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл калибровочного раствора Д и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочный раствор Ж. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл калибровочного раствора Д и доводят объем раствора растворителем до метки
Примесь 1: 6,7-диметоксихинолин-4-ол [127285-54-5].
Примесь 2: 4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]анилин [190728-25-7].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 5 | 97 \rightarrow 30 | 3 \rightarrow 70 |
| 5 — 5,5 | 30 \rightarrow 0 | 70 \rightarrow 100 |
| 5,5 — 6,5 | 0 | 100 |
| 6,5 — 7 | 0 \rightarrow 97 | 100 \rightarrow 3 |
| 7 — 10 | 97 | 3 |
Переходы сканирования масс и энергии столкновений
| Компонент | Время удерживания | Переходы сканирования масс, Да | Энергия столкновений, эВ |
|---|---|---|---|
| Примесь 1 | около 3,0 мин | 206,00 \rightarrow 190,00 | 28 |
| Примесь 2 | около 4,9 мин | 297,00 \rightarrow 281,00 | 28 |
Хроматографируют калибровочные растворы А — Ж и испытуемый раствор.
Строят калибровочный график зависимости площадей пиков Si примесей 1 и 2 от концентрации примесей 1 и 2. Определяют параметры линейной регрессии.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией примеси 1 0,0075 мкг/мл и примеси 2 0,005 мкг/мл отношение сигнал/шум (S/N) для пиков примесей 1 и 2 должно быть не менее 10.
На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией примеси 1 0,1125 мкг/мл и примеси 2 0,075 мкг/мл относительное стандартное отклонение площади пиков примесей 1 и 2 должно быть не более 10,0% (6 введений).
С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию примесей 1 и 2 в испытуемом растворе (мкг/мл).
Содержание примесей 1 и 2 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 100}{a_{1} \cdot 1000} ,
где C — концентрация примесей 1 и 2 в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
P — содержание основного вещества в примесях 1 и 2 соответственно, %.
2. Примесь 3. Не более — 0,0013%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,54 г ацетата аммония в 900 мл воды, прибавляют 50 мл ацетонитрила и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25% до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель. Метанол — диметилсульфоксид 200:800.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 125 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор запрещается обрабатывать ультразвуком!
Раствор примеси 3. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) 4-фторанилина (примесь 3 [371-40-4]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочные растворы. В три мерные колбы вместимостью 20 мл помещают раствор примеси 3 6,0 мл, 4,0 мл и 2,0 мл соответственно и доводят объем каждого раствора растворителем до метки.
Хроматографируют калибровочные растворы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Кабозантиниб — 1 (около 12 мин); примесь 3 — около 0,46.
Строят калибровочный график зависимости площади пика Si примеси 3 от концентрации примеси 3. Определяют параметры линейной регрессии.
Пригодность хроматографической системы. Относительное стандартное отклонение площади пика примеси 3 при концентрации 125 мкг/мл должно быть не более 20% (6 введений).
С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию примеси 3 в испытуемом растворе (мкг/мл).
Содержание примеси 3 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 100}{a_{1} \cdot 1000} ,
где C — концентрация примеси 3 в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
P — содержание основного вещества в примеси 3, %.
3. Примесь 4. Не более — 0,0014%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Фосфорная кислота концентрированная — ацетонитрил — вода 3:300:700.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфорная кислота концентрированная — ацетонитрил 20:1000.
Растворитель. Растворяют 100 мг аскорбиновой кислоты в 500 мл воды, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и 500 мл ацетонитрила.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 45 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор примеси 4. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) 4-аминофенола (примесь 4 [123-30-8]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 9,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Калибровочные растворы. В три мерные колбы вместимостью 20 мл помещают раствор примеси 4 5,0 мл, 10,0 мл и 15,0 мл соответственно и доводят объем каждого раствора растворителем до метки.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 6,5 | 100 | 0 |
| 6,5 — 6,6 | 100 \rightarrow 5 | 0 \rightarrow 95 |
| 6,6 — 25 | 5 | 95 |
| 25 — 25,1 | 5 \rightarrow 100 | 95 \rightarrow 0 |
| 25,1 — 33 | 100 | 0 |
Хроматографируют калибровочные растворы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Кабозантиниб — 1 (около 10 мин); примесь 4 — около 0,53.
Строят калибровочный график зависимости площади пика Si примеси 4 от концентрации примеси 4. Определяют параметры линейной регрессии.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией 0,0225 мкг/мл:
- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси 4 должно быть не менее 10;
- относительное стандартное отклонение площади пика примеси 4 должно быть не более 10,0% (6 введений).
С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию примеси 4 в испытуемом растворе (мкг/мл).
Содержание примеси 4 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 100}{a_{1} \cdot 1000} ,
где C — концентрация примеси 4 в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;
P — содержание основного вещества в примеси 4, %.
4. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях определения «Родственные примеси. Примесь 2» со следующими изменениями.
Растворитель. Вода — метанол — диметилсульфоксид 100:400:500.
Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 60 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения и доводят объем раствора растворителем до метки.
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца кабозантиниба (S)-малата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кабозантиниба (S)-малата, прибавляют 60 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу 10 мл переносят 1,0 мл полученного раствора и доводят объем растворителем до метки.
Примесь 5: N-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-N'-(2-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид.
Примесь 6: 1-N,1-N'-бис{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}циклопропан-1,1-дикарбоксамид [2439164-91-5].
| Температура образца | 25 °C; |
|---|---|
| Объем пробы | 5 мкл. |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы и испытуемый раствор А.
Относительное время удерживания соединений. Кабозантиниб — 1 (около 12 мин); примесь 6 — около 0,97; примесь 5 — около 1,03.
<**> Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика кабозантиниба должно быть не менее 10.
<**> Перед проведением испытания должна быть проверена разделительная способность хроматографической системы.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 5 — 1,27; примесь 6 — 1,45.
Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 1,0% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,18 г (точная навеска) субстанции, в качестве растворителя, 3 мл диметилацетамида.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Хроматографируют раствор стандартного образца кабозантиниба (S)-малата и испытуемый раствор Б.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата:
- фактор асимметрии пика (AS) кабозантиниба должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика кабозантиниба должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание кабозантиниба (S)-малата C28H24FN3O5·C4H6O5 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 100 \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50 \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика кабозантиниба (S)-малата на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 - площадь пика кабозантиниба (S)-малата на хроматограмме раствора стандартного образца кабозантиниба (S)-малата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца кабозантиниба (S)-малата, мг;
P — содержание кабозантиниба (S)-малата в стандартном образце кабозантиниба (S)-малата, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.