ФС.2.1.0365. Фармакопейная статья. Финголимода гидрохлорид. Финголимод

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Финголимода гидрохлорид Финголимод Fingolimodi hydrochloridum	ФС
	Вводится впервые

C19H33NO2·HCl [162359-55-9]	М.м. 343,93

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-Амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола гидрохлорид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% финголимода гидрохлорида C19H33NO2·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВО

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96%, практически нерастворим в ацетонитриле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца финголимода гидрохлорида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах спирта 96%, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика финголимода гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца финголимода гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

pH раствора. От 3,0 до 5,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 14,04 г натрия перхлората в 950 мл воды и доводят значение pH хлорной кислотой до 2,80, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — буферный раствор 70:930.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 1,2 мл хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М и доводят объем раствора метанолом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 28 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 15 мл растворителя и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца финголимода гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 28 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца финголимода гидрохлорида, растворяют в 15 мл растворителя и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца финголимода гидрохлорида в 25 мл воды, прибавляют 2 мл калия перманганата раствора 0,05 М и оставляют на 5 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 мл фосфорной кислоты разведенной 10%, оставляют на 15 мин, прибавляют 25 мл растворителя и выдерживают 15 мин. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца финголимода гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	100 x 3 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объем пробы	10 мкл;

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 1	70	30
1 — 15	70 \rightarrow 58	30 \rightarrow 42
15 — 28	58 \rightarrow 5	42 \rightarrow 95
28 — 30	5	95
30 — 30,1	5 \rightarrow 70	95 \rightarrow 30
30,1 — 35	70	30

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца финголимода гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика финголимода должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси с относительным временем удерживания около 0,8 и финголимода должно быть не менее 2,0.

Содержание любой примеси в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 10 \cdot 2,5 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 2,5 \cdot 25 \cdot 10 \cdot 100 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика финголимода гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца финголимода гидрохлорида;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца финголимода гидрохлорида, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

P — содержание финголимода гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце финголимода гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

• любая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 1,0%.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05%.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,7% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 0,1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °C (и остаточном давлении 0,7 кПа).

Сульфатная зола. Не более 0,3% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. К 0,68 г калия дигидрофосфата прибавляют 5 мл тетрабутиламмония гидроксида раствор 40% и 5 мл триэтиламина, растворяют в 800 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой до 2,5, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор 100:900.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — ацетонитрил 200:800.

Растворитель. Ацетонитрил — метанол 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 28 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца финголимода гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 28 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца финголимода гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 5	65	35
5 — 15	65 \rightarrow 63	35 \rightarrow 37
15 — 20	63 \rightarrow 0	37 \rightarrow 100
20 — 25	0	100
25 — 30	0 \rightarrow 65	100 \rightarrow 35
30 — 35	65	35

Хроматографируют раствор стандартного образца финголимода гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца финголимода гидрохлорида:

• фактор асимметрии пика (AS) финголимода должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика финголимода должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание финголимода гидрохлорида C19H33NO2·HCl в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 10 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1 \cdot 50 \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика финголимода гидрохлорида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика финголимода гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца финголимода гидрохлорида;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца финголимода гидрохлорида, мг;

P — содержание финголимода гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце финголимода гидрохлорида, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

---