ФС.2.1.0333. Фармакопейная статья. Абиратерона ацетат. Абиратерон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Абиратерона ацетат Абиратерон Abirateroni acetas	ФС
	Вводится впервые

C26H33NO2 [154229-18-2]	М.м. 391,55

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[17-(Пиридин-3-ил)андроста-5,16-диен- 3\beta -ил]ацетат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% абиратерона ацетата C26H33NO2 в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в ацетонитриле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца абиратерона ацетата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика абиратерона ацетата на хроматограмме раствора стандартного образца абиратерона ацетата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

В ходе испытания растворы защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,77 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Подвижная фаза В (ПФВ). Спирт 96%.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 31 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 6 мг фармакопейного стандартного образца абиратерона ацетата для проверки пригодности системы (содержит примеси 1 — 10), растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный, с полярными группами, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	15 °C;
Скорость потока	0,45 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	ПФВ, %
0 — 40	50 \rightarrow 15	20 \rightarrow 55	30
40 — 47	15 \rightarrow 0	55 \rightarrow 20	30 \rightarrow 80
47 — 58	0	20	80
58 — 60	0 \rightarrow 50	20	80 \rightarrow 30
60 — 70	50	20	30

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Относительное время удерживания соединений (RRT) приведено в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика родственных примесей абиратерона ацетата

Номер примеси	Химическое название по ИЮПАК	Сокращенное название	Индекс	RRT
1.	[7-оксо-17-(пиридин-3-ил)андроста-5,16-диен- 3\beta -ил]ацетат	7-Кетоабиратерона ацетат	[2410075-48-6]	Около 0,42
2.	[17-(пиридин-3-ил)- 16\alpha,17\alpha -эпоксиандрост-5-ен- 3\beta -ил]ацетат	\alpha -Эпоксиабиратерона ацетат	[2484719-11-9]	Около 0,62
3.	[17-(пиридин-3-ил)- 16\beta,17\beta -эпоксиандрост-5-ен- 3\beta -ил]ацетат	\beta -Эпоксиабиратерона ацетат	[2484719-26-6]	Около 0,66
4.	17-(пиридин-3-ил)андроста-5,16-диен- 3\beta -ол	Абиратерон	[154229-19-3]	Около 0,69
5.	1-[17-(пиридин-3-ил)андроста-3,5,16-триен- 3\beta -ил]этан-1-он	3-Деокси-3-ацетилабиратерон-3-ен	-	Около 0,85
	-	Абиратерона ацетат	-	1 (около 34,5 мин)
6.	3-( 3\beta -этоксиандроста-5,16-диен-17-ил)пиридин	Абиратерона этиловый эфир	[2484719-14-2]	Около 1,18
7.	3-[ 3\beta -(пропан-2-илокси)андроста-5,16-диен-17-ил]пиридин	Абиратерона изопропиловый эфир	[2484719-15-3]	Около 1,26
8.	3-[андроста-3,5,16-триен-17-ил]пиридин	Ангидроабиратерон	[154229-20-6]	Около 1,29
9.	(3-( 3\beta -хлорандроста-5,16-диен-17-ил)пиридин)	3-Деокси-3-хлорабиратерон	-	Около 1,31
10.	3-[ 3\beta -(4-хлорбутил)андроста-5,16-диен-17-ил]пиридин	O-Хлорбутил-абиратерон	-	Около 1,33

Для идентификации пиков примесей 1 — 10 используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика абиратерона ацетата должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси 8 и примеси 9 должно быть не менее 1,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей, площади пиков примеси 2 и примеси 3 умножают на 3,85.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»).

Допустимое содержание примесей:

• примеси 2 и 3 — не более 0,25% каждая;
• примеси 4, 6 и 7 — не более 0,20% каждая;
• любая другая примесь — не более 0,10%;
• сумма примесей — не более 0,80%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика абиратерона ацетата на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,25% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца абиратерона ацетата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 31 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца абиратерона ацетата, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца абиратерона ацетата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца абиратерона ацетата:

• фактор асимметрии пика (AS) абиратерона ацетата должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика абиратерона ацетата должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание абиратерона ацетата C26H33NO2 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика абиратерона ацетата на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика абиратерона ацетата на хроматограмме раствора стандартного образца абиратерона ацетата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца абиратерона ацетата, мг;

P — содержание абиратерона ацетата в фармакопейном стандартном образце абиратерона ацетата, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---