ФС.2.1.0329. Фармакопейная статья. Этосуксимид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Этосуксимид Этосуксимид Ethosuximidum	ФС
	Вводится впервые

C7H11NO2 [77-67-8]	М.м. 141,17

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3RS)-3-Метил-3-этилпирролидин-2,5-дион.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% этосуксимида C7H11NO2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок или воскообразное вещество.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко растворим в спирте 96% и метиленхлориде, легко растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца этосуксимида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец этосуксимида растворяют по отдельности в метиленхлориде, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 7 мл спирта 96%, перемешивают тщательно до растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Ультрафиолетовый спектр 0,1% раствора субстанции в спирте 96% в области длин волн от 230 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при 248 нм с удельным показателем поглощения от 8 до 9.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 45 до 50 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей» метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 15,6 г натрия дигидрофосфата дигидрата, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,00, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл, и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в ПФА, выдерживают раствор при комнатной температуре не менее 30 мин, и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A ((2RS)-2-метил-2-этилбутандиовая кислота [631-31-2]), растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Смешивают 1,0 мл раствора фармакопейного стандартного образца примеси A и 4,0 мл испытуемого раствора.

Хроматографические условия

Колонка	100 x 2,1 мм, кремнийорганический полимер, совместимый с водной подвижной фазой, октадецилсилильный, эндкепированный, 2,6 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,25 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	3 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	90	10
10 — 11	90 \rightarrow 30	10 \rightarrow 70
11 — 15	30	70
15 — 20	30 \rightarrow 90	70 \rightarrow 10

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца примеси A и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Этосуксимид — 1 (около 4 мин); примесь A — около 1,7 мин.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора фармакопейного стандартного образца примеси A.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси A и этосуксимида должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Цианиды. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,1 г лития гидроксида и 85 мг натрия эдетата, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор калия цианида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,125 г калия цианида, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в воде, прибавляют 0,5 мл раствора калия цианида и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Колонка	75 x 7,5 мм, анионообменная смола, 10 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	электрохимический (прямая амперометрия), рабочий электрод — серебро; электрод сравнения — хлорсеребряный, потенциал окисления +0,05 В, чувствительность детектора -20 нА на всю шкалу;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика цианида.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение максимум/минимум (p/v) между пиками этосуксимида и цианид-иона должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание цианидов. На хроматограмме испытуемого раствора высота пика цианид-иона не должна превышать половины высоты соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (0,00005%).

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 20 мл диметилформамида. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. В процессе титрования раствор защищают от атмосферного углекислого газа. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 14,12 мг этосуксимида C7H11NO2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---