ФС.2.1.0324. Фармакопейная статья. Эзомепразол натрия. Эзомепразол

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0324Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Эзомепразол натрия Эзомепразол Esomeprazolum natricum	ФС
	Вводится впервые


C17H18N3NaO3S [161796-78-7]	М.м. 367,40

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-{(S)-[(3,5-Диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метил]сульфинил}-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ид натрия.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% эзомепразола натрия C17H18N3NaO3S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Аморфный порошок белого или светло-серого цвета.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эзомепразола натрия.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика омепразола на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От +29,0° до +33,0° (1,0% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 80 мг субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 440 нм, не должна превышать 0,2 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH. От 9,5 до 11,5 (0,8% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы, содержащие эзомепразол натрия и омепразол, защищают от света и используют свежеприготовленными.

1. Энантиомерная чистота

Буферный раствор pH 6,0. Растворяют 4,0 г натрия дигидрофосфата безводного, 1,5 г динатрия гидрофосфата безводного в 800 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной или натрия гидроксида раствором 1 М до 6,00. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор pH 11,0. Растворяют 0,73 г трикалия фосфата тригидрата и 3,84 г динатрия гидрофосфата безводного в 800 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной или натрия гидроксида раствором 1 М до 11,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор pH 6,0 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Буферный раствор pH 11,0.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем до метки, перемешивают и центрифугируют со скоростью 14 000 об/мин в течение 10 мин.

Раствор стандартного образца R-омепразола. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца омепразола, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 2 мл метанола и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, 1,0 мл раствора стандартного образца R-омепразола и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

R-Омепразол: 2-[(R)-(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метансульфинил]-5-метокси-1H-бензимидазол [119141-89-8].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4 мм, силикагель модифицированный \alpha_{1} - \text{кислотным} гликопротеином для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 302 нм;
Объем пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	100 \rightarrow 85	0 \rightarrow 15
10 — 20	85	15
20 — 20,01	85 \rightarrow 100	15 \rightarrow 0
20,01 — 30	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительные времена удерживания соединений. Эзомепразол — 1 (около 6 мин); R-омепразол — около 0,76.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками R-омепразола и эзомепразола должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

фактор асимметрии пика (AS) эзомепразола должен быть не более 2,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика эзомепразола должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей:

площадь пика R-омепразола не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,16%).

2. Другие примеси

Буферный раствор. Растворяют 1,4 г динатрия гидрофосфата безводного в 800 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 7,60. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 270:730.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 14 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Полученный раствор центрифугируют при 14 000 об/мин в течение 10 мин.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл переносят 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси D омепразола. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси D омепразола, растворяют в ПФ, при необходимости обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) стандартного образца омепразола, растворяют в 40 мл ПФ, при необходимости обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 5,0 мл раствора стандартного образца примеси D омепразола и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,4 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь D: 2-[(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метансульфонил]-5-метокси-1H-бензимидазол [88546-55-8].

Примесь E: 3,5-диметил-4-метокси-2-{[(RS)-5-метокси-1H-бензимидазол-2-сульфинил]метил}пиридин 1-оксид [176219-04-8].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм силикагель октилсилильный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Температура образца	4 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объем пробы	40 мкл;
Время хроматографирования	5-кратное от времени удерживания пика эзомепразола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для идентификации примесей, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительные времена удерживания соединений. Эзомепразол — 1 (около 10 мин); примесь E — около 0,4; примесь D — около 0,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси D и омепразола должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей:

площадь пика каждой из примесей D и E не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 5,0% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 4,3 ЕЭ на 1 мг эзомепразола натрия (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

фактор асимметрии пика (AS) омепразола должен быть не менее 0,9 и не более 2,0.

Содержание эзомепразола натрия C17H18N3NaO3S в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot 1,4 \cdot P \cdot 100 \cdot 367,40}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 10 \cdot (100 - W) \cdot 345,42} ,

где S1 — площадь пика эзомепразола на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика омепразола на хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца омепразола, мг;

P — содержание омепразола в фармакопейном стандартном образце омепразола, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

367,40 — молекулярная масса эзомепразола натрия;

345,42 — молекулярная масса омепразола.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.