ФС.2.1.0322. Фармакопейная статья. Эбастин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Эбастин Эбастин Ebastinum | ФС |
| Вводится впервые |
 | |
| C32H39NO2 [90729-43-4] | М.м. 469,66 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
1-(4-трет-Бутилфенил)-4-[4-(дифенилметокси)пиперидин-1-ил]бутан-1-он.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% эбастина C32H39NO2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, растворим или умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эбастина.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От +84 до +87 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают в вакууме над силикагелем безводным в течение 24 ч.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 2,3 г дикалия гидрофосфата тригидрата в воде, доводят значение pH до 5,80 фосфорной кислоты раствором 2 М, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). ПФБ — буферный раствор 350:650.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — ацетонитрил 200:800.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси C и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в метаноле, при необходимости обрабатывая ультразвуком в течение не более 1 мин, и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора метанолом до метки.
Примесь A: дифенилметанол [91-01-0].
Примесь B: 1-(4-трет-бутилфенил)-этан-1-он [943-27-1].
Примесь C: 4-(бензгидрилокси)пиперидин [58258-01-8].
Примесь D: 1-(4-трет-бутилфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бутан-1-он [97928-18-2].
Примесь E: 4-[4-(бензгидрилокси)пиперидин-1-ил]-1-[4-(2-метилбут-2-ил)фенил]бутан-1-он [1312211-93-0].
Примесь F: транс-4-(бензгидрилокси)-1-[4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутил]пиперидин N-оксид.
Примесь G: цис-4-(бензгидрилокси)-1-[4-(4-трет-бутилфенил)-4-оксобутил]пиперидин N-оксид.
Примесь H: [(бензгидрилокси)(фенил)метил]бензол [574-42-5].
Примесь I: (4-трет-бутилфенил)(циклопропил)метанон [38675-79-5].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 2 | 100 | 0 |
| 2 — 16 | 100 \rightarrow 40 | 0 \rightarrow 60 |
| 16 — 43 | 40 | 60 |
| 43 — 44 | 40 \rightarrow 100 | 60 \rightarrow 0 |
| 44 — 49 | 100 | 0 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Эбастин — 1 (около 19 мин); примесь C — около 0,30; примесь D — около 0,32; примесь A — около 0,42; примесь B — около 0,65; примесь F — около 0,76; примесь I — около 0,79; примесь G — около 0,84; примесь E — около 1,13; примесь H — около 1,23.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика эбастина должно быть не менее 20.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси C и примеси D должно быть не менее 1,5.
На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (AS) эбастина должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь D — 1,6; примесь A — 0,7; примесь H — 0,7.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика эбастина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика эбастина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика эбастина на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.
Сульфаты. Не более 0,01% (ОФС «Сульфаты», метод 1).
Испытуемый раствор. Суспендируют 2,5 г субстанции в 25 мл азотной кислоты разведенной 12,5%, кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют.
Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,2 г субстанции в 10 мл ацетона.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически, используя стеклянный индикаторный электрод и хлорсеребряный электрод сравнения (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 46,97 мг эбастина C32H39NO2.