ФС.2.1.0319. Фармакопейная статья. Циннаризин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Циннаризин Циннаризин Cinnarizinum	ФС
	Взамен ФС 42-3513-98

C26H28N2 [298-57-7]	М.м. 368,51

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-(Дифенилметил)-4-[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]пиперазин.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% циннаризина C26H28N2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, растворим в ацетоне, мало растворим в спирте 96% и практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца циннаризина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика циннаризина на хроматограмме раствора стандартного образца циннаризина. Определение проводят в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца циннаризина. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца циннаризина, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 118 до 122 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 20 мл метиленхлорида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щелочность. Около 0,5 г субстанции помещают в коническую колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 15 мл воды, перемешивают до получения однородной суспензии и кипятят в течение 2 мин. После охлаждения раствор фильтруют в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора водой до метки (раствор А).

К 10 мл раствора А прибавляют 0,1 мл фенолфталеина раствора 0,1%; розовое окрашивание должно появляться при добавлении не более 0,25 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Аммония ацетата раствор 1,0%.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Уксусная кислота ледяная — ацетонитрил 2:998.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12,5 мг фармакопейного стандартного образца циннаризина, 15 мг фармакопейного стандартного образца флунаризина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь A: 1-(дифенилметил)пиперазин [841-77-0].

Примесь B: 1-(дифенилметил)-4-[(2Z)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]пиперазин [750512-44-8].

Примесь C: 4-(дифенилметил)-1,1-бис[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]пиперазин-1-ий хлорид [95062-18-3].

Примесь D: 4-[(1E,5E)-1,6-дифенилгекса-1,5-диен-3-ил]-1-(дифенилметил)пиперазин [1199751-98-8].

Примесь E: 1,4-бис(дифенилметил)пиперазин [216581-01-0].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 20	75 \rightarrow 10	25 \rightarrow 90
20 — 25	10	90

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Циннаризин — 1 (около 11 мин); примесь A — около 0,4; флунаризин — около 1,05; примесь B — около 1,1; примесь C — около 1,2; примесь D — около 1,6; примесь E — около 1,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками циннаризина и флунаризина должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

• фактор асимметрии пика (AS) циннаризина должен быть не более 1,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика циннаризина должно быть не более 5,0% (6 введений);
• эффективности хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику циннаризина должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 60 °C в течение 4 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 субстанции с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворитель. Уксусная кислота безводная — метилэтилкетон 10:70.

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 50 мл растворителя. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода желтой окраски в зеленую (индикатор — 0,2 мл нафтолбензеина раствора).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 18,43 мг циннаризина C26H28N2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---