ФС.2.1.0204. Фармакопейная статья. Фуросемид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0204.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0204-18" "ФС.2.1.0204.18. Фармакопейная статья. Фуросемид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0204"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0204" "ФС.2.1.0204. Фармакопейная статья. Фуросемид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-Сульфамоил-2-[(фуран-2-илметил)амино]-4-хлорбензойная кислота.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% фуросемида C12H11ClN2O5S в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции — в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фуросемида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в натрия гидроксида растворе 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора натрия гидроксида раствором 0,1 М до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 228 нм, 270 нм и 333 нм. В качестве раствора сравнения используют натрия гидроксида раствор 0,1 М. Отношение значений оптической плотности A270/A228 должно быть от 0,52 до 0,57.

3. Качественная реакция. 0,05 г субстанции растворяют в 2 мл спирта 96% и прибавляют 25 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М. Колбу накрывают часовым стеклом и нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Раствор охлаждают, прибавляют 15 мл натрия гидроксида раствора 1 М, 3 мл натрия нитрита раствора 0,1 М и выдерживают в течение 3 мин, затем прибавляют 1 мл сульфаминовой кислоты раствор 3% и 1 мл нафтилэтилендиамина дигидрохлорида водного раствора 0,5%; должно появиться фиолетово-красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 204 до 209 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г в 10 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном BY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). 0,2 г калия фосфата дигидрофосфата и 0,25 г цетримида растворяют в 70 мл воды, доводят значение pH аммиака раствором до 7,0 и прибавляют 30 мл пропанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора, 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 5-сульфамоил-4-[(фуран-2-илметил)амино]-2-хлорбензойная кислота [4818-59-1].

Примесь B: 5-сульфамоил-2,4-дихлорбензойная кислота.

Примесь C: 2-амино-5-сульфамоил-4-хлорбензойная кислота.

Примесь D: 5-сульфамоил-2,4-бис[(фуран-2-илметил)амино]бензойная кислота.

Примесь E: 2,4-дихлорбензойная кислота.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фуросемид — 1 (около 7,5 мин); примесь C — около 0,5; примесь B — около 0,6; примесь A — около 0,8; примесь E — около 1,3; примесь D — около 1,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками примеси A и фуросемида должно быть не менее 4,0;
• фактор асимметрии (AS) пиков фуросемида и примеси A должен быть не более 1,8;
• относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков фуросемида и примеси A должно быть не более 5,0% (6 введений);

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,25%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в два раза превышать площадь пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади пика примеси A на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,03% (ОФС «Сульфаты»). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».

Хлориды. Не более 0,02% (ОФС «Хлориды»). 1 г субстанции встряхивают с 30 мл воды в течение 1 мин и фильтруют. Для определения используют 3 мл фильтрата, разведенного водой до объема 10 мл.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,4 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины») Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 10 мг фуросемида, растворяя сначала в 0,2 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, а затем доводят общий объем до 1 мл водой для БЭТ.

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют с индикатором (0,2 мл бромтимолового синего раствора 1% в диметилформамиде) до перехода желтой окраски в зеленую.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 33,07 мг фуросемида C12H11ClN2O5S.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.