ФС.2.1.0053. Фармакопейная статья. Аминофиллин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0053.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0053-18" "ФС.2.1.0053.18. Фармакопейная статья. Аминофиллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0053"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0053" "ФС.2.1.0053. Фармакопейная статья. Аминофиллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,3-Диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион-этан-1,2-диамин (2:1).

Содержит не менее 84,0% и не более 87,4% теофиллина C7H8N4O2 и не менее 13,5% и не более 15,0% этилендиамина C2H8N2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический, иногда гранулярный порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает диоксид углерода в результате чего уменьшается растворимость.

<*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Растворим в воде (раствор при поглощении диоксида углерода мутнеет), очень мало растворим спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Растворяют 1,0 г субстанции в 10 мл воды, прибавляют по каплям при перемешивании 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой, высушивают при температуре от 100 до 105 °C до постоянной массы и используют в испытаниях 1 и 2.

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца теофиллина.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Ультрафиолетовый спектр 0,001% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 250 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 270 нм.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг субстанции, растворяют в 30 мл воды и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 3 мл воды. К полученному раствору прибавляют 0,2 мл меди(II) сульфата раствора 10%. Должно появиться яркое фиолетовое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 270 до 274 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при 105 °C до постоянной массы.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды, свободной от диоксида углерода, приготовленный в закрытой емкости, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). Испытание проводят сразу после приготовления раствора.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 8,0 до 9,5 (4% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3). Допускается нагрев на водяной бане до 50 °C и использование ультразвуковой ванны до полного растворения субстанции.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор натрия ацетата. Готовят 1,36 г/л раствора натрия ацетата, содержащего уксусной кислоты 0,5%.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — раствор натрия ацетата 70:930.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг стандартного образца теобромина в ПФ, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и разбавляют ПФ до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 10,0 мл.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор сравнения, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Теофиллин — 1 (около 6 мин); теобромин — около 0,6.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками теобромина и теофиллина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей всех пиков примесей не должна превышать площадь пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 4,5% (ОФС «Определение воды»). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,7 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение приводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа»).

1. Этилендиамин

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 30 мл воды и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до появления зеленого окрашивания (индикатор — 0,1 мл бромкрезолового зеленого раствора 0,1%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 3,005 мг этилендиамина C2H8N2.

2. Теофиллин

Высушивают 0,2 г (точная навеска) субстанции при температуре 135 +/- 5 °C до исчезновения запаха аминов (около 3,5 ч). Остаток растворяют при нагревании в 100 мл воды, раствор кипятят 1 мин, охлаждают, прибавляют 20 мл серебра нитрата раствора 0,1 М и титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М до появления синего окрашивания (индикатор — 1,0 мл бромтимолового синего раствора 0,1% спиртового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг теофиллина C7H8N4O2.

ХРАНЕНИЕ

В герметично закрытой упаковке, в защищенном от света месте.