ФС.2.1.0032. Фармакопейная статья. Рифампицин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0032.15"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-329" "Фармакопейная статья'Рифампицин. ФС.2.1.0032.15. Фармакопейная статья'Рифампицин. ФС.2.1.0032.15'"
  n1["ФС.2.1.0032"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0032" "ФС.2.1.0032. Фармакопейная статья. Рифампицин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-Пентагидрокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метилпиперазин-1-ил)метанимидоил]-23-метокси-1,11-диоксо-1,2-дигидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеназано)нафто[2,1-b]фуран-21-ил]ацетат.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик, получаемый из рифамицина SV.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% рифампицина C43H58N4O12 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Красно-коричневый или коричнево-красный кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в ацетоне, спирте 96% и воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в вазелиновом масле, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца рифампицина.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения раствора субстанции, приготовленного для количественного определения, в области длин волн от 220 до 500 нм должен иметь максимумы при 237, 254, 334 и 475 нм. Отношение оптической плотности при 334 нм к оптической плотности при 475 нм должно быть около 1,75.

ИСПЫТАНИЯ

pH. От 4,5 до 6,5 (1% суспензия субстанции в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор для приготовления подвижной фазы. Растворяют 1,9 г натрия перхлората в 200 мл воды, прибавляют 1 мл фосфорной кислоты концентрированной, 5,9 г лимонной кислоты, 20,9 г калия фосфата однозамещенного, доводят водой до 1000 мл.

Подвижная фаза. Ацетонитрил — раствор для приготовления подвижной фазы 350:650.

Смесь растворителей. К 10 объемам 21,01% раствора лимонной кислоты прибавляют 23 объема 13,61% раствора калия фосфата однозамещенного, 77 объемов 17,42% раствора калия фосфата двузамещенного, 250 объемов ацетонитрила и 640 объемов воды.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20,0 мг субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20,0 мг стандартного образца рифампицина хинона, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Примечание

Рифампицина хинон: ([2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,17,19-Тригидрокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-[N-(4-метилпиперазин-1-ил)метанимидоил]-23-метокси-1,6,9,11-тетраоксо-1,2,6,9-тетрагидро-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триеназано)нафто[2,1-b]фуран-21-ил]ацетат [13983-13-6].

Хроматографические условия

Хроматографируют стандартный раствор и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R) между пиками рифампицина и рифампицина хинона должно быть не менее 4,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика рифампицина хинона должна быть не более 1,5-кратной площади пика рифампицина хинона на хроматограмме стандартного раствора (не более 1,5%);
• площадь любого пика, кроме пиков рифампицина и рифампицина хинона, должна быть не более площади пика рифампицина на хроматограмме стандартного раствора (не более 1,0%);
• суммарная площадь пиков всех примесей, кроме пика рифампицина хинона, не должна более чем в 3,5 раза превышать площадь пика рифампицина на хроматограмме стандартного раствора (не более 3,5%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции, сушат при температуре 80 °C и остаточном давлении не более 0,67 кПа в течение 4 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы»). Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 10 мг субстанции в 0,5 мл 1% раствора желатина на мышь, внутрь. Срок наблюдения 48 ч.

Для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных форм для парентерального введения, испытание проводится следующим образом.

Тест-доза — 4 мг субстанции в 0,5 мл приготовленного раствора на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Испытуемый раствор. Помещают 300 мг (точная навеска) субстанции в стерильную ступку, растирают. В мерную колбу вместимостью 15 мл помещают 30 мг аскорбиновой кислоты и 6 мг натрия сульфита, доводят объем раствора водой для инъекций до метки и перемешивают. Полученный раствор при постоянном перемешивании прибавляют к навеске субстанции, а затем по каплям прибавляют натрия гидроксида раствор 2 М (около 50 — 200 мкл) до полного растворения субстанции (pH 8 — 10). Концентрация рифампицина в полученном растворе — 20 мг в 1 мл. К 2 мл полученного раствора прибавляют 3 мл воды для инъекций для приготовления испытуемого раствора с концентрацией рифампицина 8 мг в 1 мл.

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг рифампицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в спирте 96% с концентрацией 5 мг/мл, а затем разводят его водой для ЛАЛ-теста не менее чем в 40 раз.

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют фосфатный буферный раствор pH 7,4 и доводят объем раствора фосфатным буферным раствором pH 7,4 до метки.

Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 475 нм в кювете с толщиной слоя 1 см. В качестве раствора сравнения используют фосфатный буферный раствор pH 7,4.

Содержание рифампицина C43H58N4O12 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{A \cdot 1 \cdot 100 \cdot 100 \cdot 100}{187 \cdot a \cdot (100 - W) \cdot 2} ,

где A — оптическая плотность испытуемого раствора;

a — навеска субстанции, г;

187 — удельный показатель поглощения рифампицина при длине волны 475 нм (A_{1\text{см}}^{1\%}) ;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.