ФС.3.3.1.0050.18. Фармакопейная статья. Вакцина комбинированная против гепатита B и анатоксина дифтерийно-столбнячного с уменьшенным содержанием антигенов адсорбированная, суспензия для внутримышечного введения
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том IV»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru по состоянию на 29.01.2026.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на вакцину комбинированную гепатита B и анатоксина дифтерийно-столбнячного с уменьшенным содержанием антигенов адсорбированную, суспензию для внутримышечного введения, представляющую собой смесь адсорбированных на алюминия гидроксиде дифтерийного и столбнячного анатоксинов и поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg).
Вакцина предназначена для специфической профилактики дифтерии, столбняка и гепатита B.
В состав вакцины может входить консервант.
Производство вакцины должно осуществляться в соответствии с требованиями ОФС: «Вакцины и анатоксины», «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК».
Производственные штаммы-продуценты столбнячного и дифтерийного экзотоксинов — Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae и рекомбинантный штамм дрожжей, продуцирующий HBsAg, должны быть полностью охарактеризованы и депонированы в официальной коллекции.
Контроль качества производственных штаммов должен проводиться регулярно, методы определения качества и его периодичность должны быть указаны в нормативной документации.
Описание. Опалесцирующая жидкость белого цвета, которая может иметь сероватый или желтоватый оттенок. При отстаивании разделяется на рыхлый осадок белого или белого с сероватым или желтоватым оттенком цвета, легко диспергирующийся при встряхивании, и прозрачную бесцветную надосадочную жидкость. Испытания проводят визуально в проходящем свете.
Подлинность. Вакцина должна обладать специфической (иммуногенной) активностью в отношении каждого из компонентов. Определение проводят методами, изложенными в разделе «Специфическая активность». В нормативной документации могут быть указаны альтернативные методы, подтверждающие наличие дифтерийного и столбнячного анатоксинов, а также HBsAg.
Механические включения. Вакцина должна соответствовать требованиям ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».
Проходимость через иглу. Гомогенная взвесь, диспергированная путем встряхивания, должна свободно проходить в шприц через иглу 0,8·40, если нет иных указаний в нормативной документации. Определение проводят в соответствии с ОФС «Суспензии».
Время седиментационной устойчивости. После встряхивания и получения гомогенной взвеси не должно наблюдаться полного расслаивания в течение не менее 1 мин, если нет других указаний в нормативной документации. Определение проводят в соответствии с ОФС «Инъекционные лекарственные формы. Лекарственные средства для парентерального применения».
pH. От 6,4 до 7,3. Испытания проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия».
Извлекаемый объем. Не менее номинального. Определение проводят в соответствии с ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения».
Стерильность. Вакцина должна быть стерильной. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Стерильность». Для посева используют тиогликолевую среду.
Аномальная токсичность. Вакцина должна быть нетоксичной. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность». Пяти белым мышам препарат вводят внутрибрюшинно по 1 мл, двум морским свинкам — подкожно по 5,0 мл (по 2,5 мл в оба бока). За животными наблюдают 7 сут. В течение указанного времени не должно наблюдаться гибели животных и потери массы тела.
Специфическая безопасность. Вакцина должна быть безопасной при подкожном введении 5 морским свинкам массой 250 — 350 г 10 прививочных доз для человека (по 2,5 мл в бок и бедро). Через 30 дней все животные должны остаться живыми, без симптомов столбняка и потери массы тела. В случае гибели одного животного или потери массы тела хотя бы одним из животных от неспецифических причин испытание повторяют. Если при повторном испытании гибнет более одного животного, препарат считают не соответствующим требованиям.
Специфическая (иммуногенная) активность. Вакцина должна обладать иммуногенной активностью, обеспечивая выживаемость 100% иммунизированных животных при заражении летальной дозой дифтерийного токсина и не менее 70% иммунизированных животных при заражении летальной дозой столбнячного токсина. Специфическую активность HBsAg определяют в тесте in vivo на мышах, или по содержанию данного антигена: отношение дозы препарата, вызывающей выработку антител у 50% мышей (ЕД50) препарата сравнения, к ЕД50 вакцины должно быть не менее 0,5, содержание HBsAg должно быть не менее 80% по отношению к препарату сравнения. В качестве препарата сравнения используют референс-вакцину фирмы-производителя, иммуногенная активность которой была подтверждена в тестах in vivo.
Испытание иммуногенности дифтерийного анатоксина. Неразведенный препарат вводят 4 морским свинкам массой 250 — 350 г однократно под кожу бока в дозе 0,6 мл, что соответствует (6,0 +/- 0,3) Lf дифтерийного анатоксина. Через 30 сут определяют резистентность иммунизированных свинок к дифтерийному токсину, который вводят животным в дозе не менее 100 Dlm (минимальная летальная доза) подкожно в бок в объеме 1 мл. За животными наблюдают 5 сут, в течение которых все морские свинки должны остаться живыми. Испытание сопровождают контролем 1 Dlm дифтерийного токсина на 3 морских свинках из той же партии. Контрольные животные (не менее 2) должны погибнуть в течение 4 сут.
Испытание иммуногенности столбнячного анатоксина. Препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида до 4,0 EC/мл и вводят группе из 10 белых мышей с массой тела 16 — 18 г подкожно, в область внутренней поверхности верхней трети бедра, в дозе (2,0 +/- 0,1) EC в объеме 0,5 мл. Через 21 сут определяют резистентность иммунизированных мышей к столбнячному токсину, который вводят животным в дозе не менее 50 Dlm под кожу внутренней поверхности верхней трети бедра в объеме 0,5 мл. За животными наблюдают в течение 5 сут. Препарат считают выдержавшим испытание, если не менее 7 мышей останутся живыми без явлений столбняка. Опыт сопровождают контролем 1 Dlm столбнячного токсина на 4 мышах из той же партии. Контрольные животные (не менее 2) должны погибнуть в течение 4 сут.
Испытания специфической активности HBsAg проводят в соответствии с ФС «Вакцина гепатита B рекомбинантная».
Полнота сорбции. В 1 мл надосадочной жидкости вакцины не должно содержаться более 1 Lf неадсорбированного дифтерийного анатоксина, 0,1 EC/Lf неадсорбированного столбнячного анатоксина и 20 нг неадсорбированного HBsAg, если в нормативной документации нет иных указаний. Полноту сорбции определяют путем индикации неадсорбированных дифтерийного и столбнячного анатоксинов и HBsAg в надосадочной жидкости вакцины. Определение содержания неадсорбированного дифтерийного анатоксина проводят в соответствии с ОФС «Определение содержания анатоксинов/токсинов в реакции флокуляции», неадсорбированного столбнячного анатоксина — в соответствии с ОФС «Определение содержания анатоксинов в реакции антитоксинсвязывания». Количество несвязанного HBsAg определяют с помощью иммуноферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем с чувствительностью не более 0,1 МЕ/мл в соответствии с ФС «Вакцина гепатита B рекомбинантная».
Формальдегид. Не более 100 мкг/мл. Определение проводят в соответствии с ОФС «Количественное определение формальдегида в биологических лекарственных препаратах» Метод А.
Консерванты. Тиомерсал. Концентрация консерванта не должна быть ниже минимально эффективной и не должна превышать указанную на упаковке более чем на 15%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Количественное определение тиомерсала в биологических лекарственных препаратах». Не рекомендуется использование консервантов при производстве лекарственных препаратов, выпускаемых в однодозовой расфасовке.
Сорбенты. Алюминия гидроксид. Не более 1,1 мг/мл алюминия (III), если в нормативной документации нет иных указаний. Определение проводят комплексонометрическим методом в соответствии с ОФС «Определение ионов алюминия в сорбированных биологических лекарственных препаратах».
Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств», ОФС «Лекарственные формы» и ОФС «Иммунобиологические лекарственные препараты».
Транспортирование и хранение. В соответствии с ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» и ОФС «Хранение лекарственных средств» при температуре от 2 до 8 °C. Замораживание не допускается.