ФС.2.1.0671. Фармакопейная статья. Бупивакаина гидрохлорид моногидрат. Бупивакаин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 № 120)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ru по состоянию на 15.03.2024. В соответствии с Приказом Минздрава России от 13.03.2024 № 120 данный документ введен в действие с 13.03.2024.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Бупивакаина гидрохлорид моногидрат | ФС.2.1.0671 |
|---|---|
| Бупивакаин | |
| Bupivacaini hydrochloridum monohydricum | Вводится впервые |
 | |
| C18H28N2O·HCl·H2O [73360-54-0] | М.м. 342,90 |
(2RS)-1-Бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамида гидрохлорид моногидрат.
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% бупивакаина гидрохлорида C18H28N2O·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.
Растворимость. Легко растворим в спирте 96%, растворим в воде, мало растворим в хлороформе.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца бупивакаина гидрохлорида.
2. Тонкослойная хроматография. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции бупивакаина на хроматограмме раствора стандартного образца бупивакаина.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25% — метанол 0,1:100.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца бупивакаина. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца бупивакаина, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Реактив для детектирования. Калия йодовисмутата раствор разведенный.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца бупивакаина. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования и просматривают в видимом свете.
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Угол вращения. От -0,10° до +0,10° в пересчете на сухое вещество (5% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
Кислотность или щелочность. К 10 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 0,2 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М; pH полученного раствора должен быть не менее 4,7.
К полученному раствору прибавляют 0,4 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М; pH полученного раствора должен быть не более 4,7.
1. Примесь F. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 0,23 г натрия дигидрофосфата моногидрата и 3,626 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной или натрия гидроксида раствором 10% до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки. Смешивают равные объемы полученного раствора и ацетонитрила.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца примеси F и 20 мг метилбензоата, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.
Примесь F: 2,6-Диметиланилин [87-62-7].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 10 | 100 | 0 |
| 10 — 15 | 100 \rightarrow 80 | 0 \rightarrow 20 |
| 15 — 25 | 80 | 20 |
| 25 — 28 | 80 \rightarrow 100 | 20 \rightarrow 0 |
| 28 — 30 | 100 | 0 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Бупивакаин — 1 (около 20 мин); примесь F — около 0,3; метилбензоат — около 0,4.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси F и метилбензоата должно быть не менее 4,0.
На хроматограмме раствора стандартного образца примеси F:
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси F не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси F (не более 0,001%).
2. Другие примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).
Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают около 25 мг метилбегената, растворяют в метиленхлориде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. Растворяют около 50 мг субстанции в 2,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл натрия гидроксида раствора 2 М и дважды экстрагируют порциями раствора внутреннего стандарта по 5 мл; нижний слой отделяют и фильтруют.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки.
Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 10 мг субстанции, 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси B и 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси E в 2,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл раствора натрия гидроксида 10% и дважды экстрагируют порциями раствора внутреннего стандарта по 5 мл; нижний слой отделяют и фильтруют. Полученный фильтрат помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки.
Примесь B: (2RS)-N-(2,6-Диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамид [15883-20-2].
Примесь E: 6-(Бутиламино)-N-(2,6-диметилфенил)гексанамид [1330172-81-0].
| Время, мин | Температура, °C | |
| Колонка | 0 | 180 |
| 0 — 10 | 180 \rightarrow 230 | |
| 10 — 15 | 230 | |
| Инжектор | 250 | |
| Детектор | 250 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, растворы сравнения А, Б, В и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Бупивакаин — 1 (около 10 мин); примесь B — около 0,7; примесь E — около 1,1; внутренний стандарт — около 1,4.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- отношение площадей пиков примеси B и внутреннего стандарта должно быть не более отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%);
- отношение площадей пиков любой другой примеси и внутреннего стандарта должно быть не более отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,1%);
- отношение суммы площадей пиков примесей и внутреннего стандарта должно быть не более отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).
Не учитывают примеси, для которых отношение площади пика к площади внутреннего стандарта меньше отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).
Вода. Не менее 4,0% и не более 6,0% (ОФС «Определение воды», метод 1).
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 5) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола».
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,4 ЕЭ на 1 мг бупивакаина гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 20 мл воды и 25 мл спирта 96%, прибавляют 5,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида этанольным.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида этанольного соответствует 32,49 мг бупивакаина гидрохлорида C18H28N2O·HCl.
В хорошо укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.