ФС.2.1.0605. Фармакопейная статья. Йопромид
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Йопромид | ФС.2.1.0605 |
|---|---|
| Йопромид | |
| Iopromidum | Вводится впервые |
 | |
| C18H24I3N3O8 [73334-07-3] | М.м. 791,11 |
N1,N3-Бис[(2RS)-2,3-дигидроксипропил]-2,4,6-трииод-N1-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензол-1,3-дикарбоксамид.
Содержит не менее 97,0% и не более 102,5% йопромида C18H24I3N3O8 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. От белого до светло-желтого цвета порошок.
<*> Смесь диастереоизомеров и атропоизомеров.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в воде и диметилсульфоксиде, практически нерастворим в спирте 96%.
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца йопромида.
Прозрачность раствора. Раствор 16,5 г субстанции в 20 мл воды, свободной от диоксида углерода, приготовленный при нагревании на водяной бане при температуре не выше 70 °C, после охлаждения должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B6, BY6 или Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 5,2 до 6,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Примесь A и первичные ароматичные амины. Не более 0,01%. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Все растворы защищают от действия света, все временные параметры являются критическими для результатов испытания. Испытуемый и контрольный растворы и раствор стандартного образца примеси A йопромида должны обрабатываться параллельно.
Раствор нафтилэтилендиамина дигидрохлорида. Растворяют 10 мг нафтилэтилендиамина дигидрохлорида в смеси 3,0 мл воды и 7,0 мл пропиленгликоля.
Раствор сульфаминовой кислоты. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 80,0 г сульфаминовой кислоты, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 20 мл воды и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси A йопромида. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца примеси A йопромида (5-амино-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [154361-51-0]) растворяют в 5,0 мл воды. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и прибавляют 18,0 мл воды.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мл воды.
Испытуемый раствор, раствор стандартного образца примеси A йопромида и раствор сравнения охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин. К каждому раствору прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты 25% и охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин. К растворам прибавляют по 1,0 мл натрия нитрита раствора 2%, встряхивают, охлаждают на ледяной бане в течение 5 мин, прибавляют 0,5 мл раствора сульфаминовой кислоты и встряхивают в течение 5 мин периодически, открывая колбы для выхода выделяющегося газа. К каждому раствору прибавляют по 1,0 мл раствора нафтилэтилендиамина дигидрохлорида, встряхивают, охлаждают до комнатной температуры, выдерживают в течение 10 мин и доводят объемы растворов водой до метки. Растворы дегазируют на ультразвуковой бане в течение 1 мин.
Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и раствора стандартного образца примеси A йопромида на спектрофотометре при длине волны 495 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм относительно раствора сравнения не позднее, чем через 5 мин после приготовления.
Испытание действительно, если поглощение раствора стандартного образца примеси A йопромида не менее 0,08.
Поглощение испытуемого раствора не должно превышать поглощение раствора стандартного образца примеси A йопромида.
2. Примесь B. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворитель. Вода — Метанол 50:50.
Подвижная фаза (ПФ). Хлороформ — метанол — вода 6:59:900. К смеси 6 г хлороформа и 59 г метанола прибавляют небольшими порциями 900 мл воды и перемешивают до получения гомогенного раствора (в течение не менее 2 ч).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца йопромида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь B: 5-ацетамидо-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [76350-28-2].
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Изомер Z2 йопромида — 1 (около 34 мин); изомер Y1 примеси B — около 0,28; изомер Y2 примеси B — около 0,31.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков изомеров Y1, Y2 примеси B используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу йопромида.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны быть видны 2 пика изомеров примеси B.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей пиков изомеров Y1 и Y2 примеси B не должна превышать сумму площадей 2 основных пиков на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5%).
3. Другие примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Растворитель. Метанол — вода 50:50.
Раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,70 г железа хлорида гексагидрата, растворяют в хлористоводородной кислоте разведенной 7,3% и доводят тем же растворителем до метки. Раствор хранят в холодильнике.
Раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,50 г калия феррицианида, растворяют в небольшом количестве воды и доводят тем же растворителем до метки. Раствор готовят непосредственно перед использованием.
Раствор В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 г натрия арсенита, растворяют в 30 мл натрия гидроксида растворе 1 М при температуре 0 °C и прибавляют 65 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3%. Раствор хранят в холодильнике.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения Г. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца йопромида для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси B и E) в 50 мкл растворителя.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси B, C, D, F. Растворяют содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом йопромида для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси B, C, D, F) в 50 мкл растворителя.
Реактив для детектирования. Раствор В — раствор Б — раствор А 1:5:5. Раствор готовят непосредственно перед использованием.
Примесь B: 5-ацетамидо-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [76350-28-2].
Примесь C: 5-(2-гидроксиацетамидо)-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [154361-52-1].
Примесь D: 5-[N-(2-гидрокси-3-{3-[(2,3-дигидроксипропил)(метил)карбамоил]-2,4,6-трииод-5-(2-метоксиацетамидо)бензамидо}пропил)-2-метоксиацетамидо]-N1,N3-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метилбензол-1,3-дикарбоксамид [154361-55-4].
Примесь E: (2-гидрокси-3-{3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трииод-N1-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензамидо}пропил){3-[(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]-2,4,6-трииод-5-(3-метокси-2-оксопропил)бензоат} [154397-78-1].
Примесь F: N1-{[2-(гидроксиметил)-2-метил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-N3-(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трииод-N1-метил-5-(2-метоксиацетамидо)бензол-1,3-дикарбоксамид [154361-54-3].
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор 13,5 М — вода — диоксан 4:15:85.
На линию старта хроматографической пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения Б (1 мкг), раствора сравнения Г (0,2 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы (содержащей примеси B и E). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °C в течение 30 мин, выдерживают в УФ-свете при длине волны 254 нм в течение 2 — 5 мин до появления основных зон адсорбции желтого цвета, опрыскивают реактивом для детектирования и немедленно просматривают при видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (содержащей примеси B и E) должны обнаруживаться 3 раздельные зоны адсорбции в следующей последовательности по возрастанию Rf, примесь B, йопромид, примесь E.
Фактор удерживания соединений (Rf). Йопромид — около 0,34; примесь B — около 0,26; примесь E — около 0,41.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси E по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%).
На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой другой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,10%).
Зону адсорбции примеси B не учитывают.
Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота безводная — вода — метанол — хлороформ 2:6:32:62.
На линию старта хроматографической пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (200 мкг), раствора сравнения А (2 мкг), раствора сравнения Б (1 мкг), раствора сравнения В (0,4 мкг), раствора сравнения Г (0,2 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси B, C, D, F. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °C в течение 30 мин и немедленно просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. Затем пластинку помещают на 30 мин в камеру, насыщенную парами аммиака, сушат в струе воздуха в течение 10 мин, выдерживают в УФ-свете при длине волны 254 нм в течение 2 — 5 мин до появления основных зон адсорбции желтого цвета, опрыскивают реактивом для детектирования и немедленно просматривают при видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы, содержащей примеси B, C, D, F, должны обнаруживаться 5 раздельных зон адсорбции в следующей последовательностями по возрастанию Rf: примесь C, примесь D, примесь B, йопромид, примесь F.
Фактор удерживания соединений (Rf). Йопромид — около 0,43; примесь C — около 0,23; примесь D — около 0,29; примесь B — около 0,36; примесь F — около 0,71.
На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси D по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).
На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси C по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%).
На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси F по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%).
Любая другая зона адсорбции по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать основную зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,10%).
Зону адсорбции примеси B не учитывают.
Изомерный состав. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение».
Суммарное содержание изомеров E1 и Z1 йопромида (X1) и изомеров E2 и Z2 йопромида (X2) в субстанции в процентах вычисляют по формулам:
X_{1} = \frac{S_{E1} + S_{Z1}}{S_{E1} + S_{Z1} + S_{E2} + S_{Z2}} \cdot 100,
X_{2} = \frac{S_{E2} + S_{Z2}}{S_{E1} + S_{Z1} + S_{E2} + S_{Z2}} \cdot 100,
где SE1 — площадь пика изомера E1 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
SZ1 — площадь пика изомера Z1 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
SE2 — площадь пика изомера E2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
SZ2 — площадь пика изомера Z2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора.
Допустимое содержание изомеров:
- суммарное содержание изомеров E1 и Z1 от 40,0% до 51,0%;
- суммарное содержание изомеров E2 и Z2 от 49,0% до 60,0%.
Йод. Около 2,0 г субстанции помещают в пробирку с притертой пробкой, растворяют в 20 мл воды, прибавляют 2 мл серной кислоты разведенной 9,8%, 2 мл толуола и встряхивают. Слой толуола должен оставаться бесцветным.
Йодиды. Не более 0,0002%. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Испытуемый раствор. Растворяют 10,0 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, свободной от диоксида углерода, доводят pH раствора до 3 — 4, прибавляя 0,15 мл серной кислоты раствора 0,05 М. Полученный раствор титруют потенциометрически 0,001 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») с использованием серебряного электрода в качестве индикаторного и хлорсеребряного электрода сравнения.
На титрование должно израсходоваться не более 0,15 мл 0,001 М раствора серебра нитрата.
Вода. Не более 1,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 г йопромида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Примесь B» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца йопромида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца йопромида, растворяют в 15 мл растворителя и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для идентификации изомеров. В герметичной емкости нагревают 2 мл раствора стандартного образца йопромида при температуре 120 °C в течение 15 мин.
Хроматографируют раствор стандартного образца йопромида, раствор для идентификации изомеров и испытуемый раствор.
Идентификация изомеров. Два основных пика на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида принадлежат изомерам Z1 и Z2 йопромида. Два пика, которые на хроматограмме раствора для идентификации пиков имеют больший размер, чем на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида, принадлежат изомерам E1 и E2 йопромида.
Относительное время удерживания соединений. Изомер йопромида Z2 (около 34 мин); йопромида изомер E1 — около 0,70; йопромида изомер E2 — около 0,75; йопромида изомер Z1 — около 0,85.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца йопромида разрешение (Rs) между пиками изомеров Z1 и Z2 йопромида на хроматограмме должно быть не менее 2,0.
Содержание йопромида C18H24I3N3O8 в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — сумма площадей пиков изомеров E1, E2, Z1 и Z2 йопромида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — сумма площадей пиков изомеров E1, E2, Z1 и Z2 йопромида на хроматограмме раствора стандартного образца йопромида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца йопромида, мг;
P — содержание йопромида в фармакопейном стандартном образце йопромида, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.