ФС.2.1.0571. Фармакопейная статья. Ситаглиптина фосфат моногидрат. Ситаглиптин

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0571Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ситаглиптина фосфат моногидрат	ФС.2.1.0571
Ситаглиптин
Sitagliptini phosphas monohydricus	Вводится впервые


C16H15F6N5O·H3PO4·H2O [654671-77-9]	М.м. 523,32

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3R)-3-Амино-1-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она фосфат (1:1) моногидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% ситаглиптина фосфата C16H15F6N5O·H3PO4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ситаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Раствор 0,2 г субстанции в 5,0 мл воды должен давать характерную реакцию А на фосфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Вода для хроматографии — диэтиламин — гептан — этанол 1:1:400:600.

Растворитель. Вода — метанол 1:9.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 80 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 8 мг фармакопейного стандартного образца ситаглиптина, содержащего примесь A, в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: (3S)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он [823817-55-6].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)амилозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 268 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	1,6-кратное от времени удерживания пика ситаглиптина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ситаглиптин — 1 (около 15 мин); примесь A — около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу ситаглиптина, содержащего примесь A.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси A и ситаглиптина должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. Площадь пика примеси A не должна превышать пятикратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1%).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение pH до 2,0 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 150:850.

Растворитель. Ацетонитрил — фосфорная кислота разведенная 0,1% 5:95.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают около 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. К 1 мг стеарилфумарата натрия и 10 мг субстанции прибавляют 1 мл воды, герметично закрывают, термостатируют при 80 °C в течение 30 ч. Содержимое разбавляют растворителем до 100 мл, перемешивают в течение 1 ч, центрифугируют и используют прозрачный супернатант.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель цианосилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 205 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	5,5-кратное от времени удерживания пика ситаглиптина.

Относительное время удерживания соединений. Ситаглиптин — 1 (около 5,5 мин); фумаратный аддукт ситаглиптина — около 1,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками ситаглиптина и фумаратного аддукта ситаглиптина должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. От 3,3% до 3,7% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 25 мг (точная навеска) стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика ситаглиптина.

Хроматографируют раствор стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата относительное стандартное отклонение площади пика ситаглиптина должно быть не более 0,73% (6 определений).

Содержание ситаглиптина фосфата C16H15F6N5O·H3PO4 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 250 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 250 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика ситаглиптина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца ситаглиптина фосфата моногидрата, мг;

P — содержание ситаглиптина фосфата в стандартном образце ситаглиптина фосфата моногидрата, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.