ФС.2.1.0570. Фармакопейная статья. Силденафила цитрат. Силденафил
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Силденафила цитрат | ФС.2.1.0570 |
|---|---|
| Силденафил | |
| Sildenafili citras | Вводится впервые |
 | |
| C22H30N6O4S·C6H8O7 [171599-83-0] | М.м. 666,70 |
1-Метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2-этоксифенил}-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% силденафила цитрата C22H30N6O4S·C6H8O7 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
<*> Слегка гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Мало растворим в метаноле и воде, практически нерастворим в гексане.
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца силденафила цитрата.
1. Примесь E. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254, 2 — 10 мкм.
Подвижная фаза (ПФ}. Аммиака раствор концентрированный 32% — спирт 96% — этилацетат — метиленхлорид 1:20:30:50.
Растворитель. Аммиака раствор концентрированный 32% — вода — метанол 5:25:75.
Испытуемый раствор. Растворяют 35 мг (точная навеска) субстанции в 2,0 мл растворителя.
Раствор стандартного образца примеси E. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 7 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E (1H-имидазол, [288-32-4]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца примеси E и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Смешивают 1,0 мл испытуемого раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси E.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (175 мкг), раствора сравнения (0,175 мкг) и раствора для проверки пригодности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают (предварительно насыщенную, в течение 1 ч) в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и выдерживают при температуре 100 — 105 °C в течение 15 мин. Пластинку обрабатывают парами йода до образования светло-коричневого окрашивания и просматривают в УФ-свете при 254 нм.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы должны обнаруживаться две разделенные зоны адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности поглощения не должна превышать зону адсорбции примеси E на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%).
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы защищают от света.
Буферный раствор. Растворяют 7 мл триэтиламина в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,00. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — метанол — буферный раствор 170:250:580.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 35 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца силденафила цитрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 35 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца силденафила цитрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для идентификации примеси B. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 70 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1,0 мл смеси муравьиная кислота безводная — водорода пероксид 1:2, выдерживают в течение 10 мин и доводят объем раствора ПФ до метки (раствор содержит силденафила цитрат и примесь B).
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора силденафила цитрата и доводят объем раствора ПФ до метки.
Примесь A: 1-метил-5-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2-этоксифенил}-3-(2-метилпропил)-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он [1391053-95-4].
Примесь B: 1-метил-4-[3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксибензолсульфонил]пиперазин 1-оксид [1094598-75-0].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца силденафила цитрата, раствор стандартного образца примеси A, раствор для идентификации примеси B и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Силденафил — 1 (около 7 мин), примесь A — около 1,7; примесь B — около 1,2;
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют хроматограммы раствора стандартного образца примеси A и раствора для идентификации примеси B.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для идентификации примеси B разрешение (RS) между пиками силденафила и примесью B должно быть не менее 2,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать 0,75 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца силденафила цитрата (не более 0,15%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца силденафила цитрата (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех неидентифицированных примесей (кроме примеси A) не должна превышать более чем в 1,5 раза площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца силденафила цитрата (не более 0,3%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать более чем в 2,5 раза площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца силденафила цитрата (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 2,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 35 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца силденафила цитрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 35 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца силденафила цитрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца силденафила цитрата и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца силденафила цитрата относительное стандартное отклонение площади пика силденафила должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание силденафила цитрата C22H30N6O4S·C6H8O7 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика силденафила на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика силденафила на хроматограмме раствора стандартного образца силденафила цитрата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца силденафила цитрата, мг;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание силденафила цитрата в фармакопейном стандартном образце силденафила цитрата, %.
В герметично укупоренной упаковке.