ФС.2.1.0514. Фармакопейная статья. Налтрексона моногидрат. Налтрексон
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Налтрексона моногидрат | ФС.2.1.0514 |
|---|---|
| Налтрексон | |
| Naltrexoni monohydricum | Вводится впервые |
 | |
| C20H23NO4·H2O | М.м. 359,42 |
3,14-Дигидрокси-17-(циклопропилметил)-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-она моногидрат.
Содержит не менее 98,0% и не более 101,5% налтрексона C20H23NO4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. От белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в бензиловом спирте, растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца налтрексона.
Испытуемый образец. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл спирта 96%, выпаривают досуха и сушат при температуре 60 °C под вакуумом в течение 12 часов.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика налтрексона на хроматограмме раствора стандартного образца налтрексона (раздел «Родственные примеси»).
Удельное вращение. От -205 до -220 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B6 или Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 1,1 г натрия октансульфоната, растворяют в воде, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,3, переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.
Раствор стандартного образца налтрексона. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20,0 мг фармакопейного стандартного образца налтрексона, растворяют в 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца налтрексона примеси C. В 2,5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М растворяют 5,0 мг фармакопейного стандартного образца налтрексона примеси C.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и 1,0 мл раствора стандартного образца налтрексона примеси C, доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.
Примесь A: 3,14-Дигидрокси-6-оксо-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-17-карбальдегид [1007856-83-8].
Примесь B: 3,14-Дигидрокси-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [33522-95-1].
Примесь C: 17-(Бут-3-ен-1-ил)-3,14-дигидрокси-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [131670-05-8].
Примесь D: 3,3',14,14'-Тетрагидрокси-17,17'-бис(циклопропилметил)-4,5 \alpha :4',5' \alpha -диэпокси[2,2'-биморфинан]-6,6'-дион [607732-61-6].
Примесь E: 14-Гидрокси-17-(циклопропилметил)-3-(циклопропилметокси)-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [767615-69-0].
Примесь F: 3,10 \alpha ,14-Тригидрокси-17-(циклопропилметил)-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [604767-82-0].
Примесь G: 3,10 \beta ,14-Тригидрокси-17-(циклопропилметил)-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [604767-82-0].
Примесь H: 17-Бутил-3,14-дигидрокси-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [49835-64-1].
Примесь I: 3,14-Дигидрокси-17-(циклопропилметил)-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6,10-дион [96445-14-6].
Примесь J: 14-Гидрокси-3-метокси-17-(циклопропилметил)-4,5 \alpha -эпоксиморфинан-6-он [16617-07-5].
| Колонка | 150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 40 °C; |
| Скорость потока | 1,2 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 230 нм; |
| Объем пробы | 10 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 45 | 90 \rightarrow 55 | 10 \rightarrow 45 |
| 45 — 47 | 55 \rightarrow 90 | 45 \rightarrow 10 |
| 47 — 55 | 90 | 10 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца налтрексона, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Налтрексон — 1 (около 17,5 мин); примесь A — около 0,4; примесь B — около 0,6; примесь F — около 0,7; примесь G — около 0,8; примесь C — около 1,05; примесь H — около 1,1; примесь I — около 1,2; примесь J — около 1,28; примесь D — около 1,32; примесь E — около 1,8.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками налтрексона и примеси C должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика налтрексона должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) налтрексона должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика налтрексона должно быть не более 5,0% (6 определений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику налтрексона, должна составлять не менее 4000 теоретических тарелок.
Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножается на 0,4.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площади пиков каждой из примесей C, D, E, F и G не должны более чем в два раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площади пиков каждой из примесей A, B, H, I и J не должны превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Вода. Не более 6,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, 40 мл метанола.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,21 ЕЭ на 1 мг налтрексона (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции концентрацией 10 мг налтрексона в 1 мл спирта 96%.
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,26 г (точная навеска) субстанции в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,14 мг налтрексона C20H23NO4.