ФС.2.1.0509. Фармакопейная статья. Моксифлоксацина гидрохлорид. Моксифлоксацин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Моксифлоксацина гидрохлорид | ФС.2.1.0509 |
|---|---|
| Моксифлоксацин | |
| Moxifloxacinum hydrochloridum | Вводится впервые |
 | |
| C21H24FN3O4·HCl [186826-86-8] | М.м. 437,9 |
8-Метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% моксифлоксацина гидрохлорида C21H24FN3O4·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.
Описание. Кристаллический порошок или кристаллы от светло-желтого до желтого цвета.
<*> Гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим или очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в ацетоне.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика моксифлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).
3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 1 мл азотной кислоты разведенной 12,5%, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Удельное вращение. От -125 до -138 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в смеси ацетонитрил — вода 1:1, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл натрия гидроксида раствора 8,5% должен быть прозрачным для субстанции, предназначенной для приготовления парентеральных лекарственных форм, или выдерживать сравнение с эталоном II для остальных (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY2 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 3,9 до 4,6 (0,2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы защищают от света.
Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,49 г меди (II) сульфата безводного и 2,6 г L-Изолейцина, растворяют в воде для хроматографии и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — раствор А 250:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5,0 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 3,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, прибавляют 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Примесь G: 8-метокси-4-оксо-7-[(4aR,7aR)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты [268545-13-7].
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Моксифлоксацин — 1 (около 16 мин); примесь G — около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси G и моксифлоксацина должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси G не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%).
Все растворы защищают от света.
Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 3,4 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — раствор А 280:720.
Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 2 мл фосфорной кислоты концентрированной и 50 мг безводного сульфита натрия, доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, прибавляют 1,0 мл полученного раствора, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b)]пиридин-6-ил]-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [151213-15-9].
Примесь B: 6,8-диметокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло [3,4-b]пиридин-6-ил]-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-73-5].
Примесь C: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-8-этокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-75-7].
Примесь D: 6-метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-8-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-77-9].
Примесь E: 8-гидрокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [721970-36-1].
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.
Относительное время удерживания соединений. Моксифлоксацин — 1 (около 14 мин); примесь F — около 0,9; примесь A — около 1,1; примесь B — около 1,3; примесь C — около 1,4; примесь D — около 1,6; примесь E — около 1,7.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединения и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей C, B, D, E и F используют относительное время удерживания соединений.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками моксифлоксацина и примеси A должно быть не менее 1,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B — 1,4; примесь E — 3,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей B, E и F не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Вода. Не более 4,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 1,5 мг моксифлоксацина в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9% на мышь. Срок наблюдения 48 ч.
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,8 ЕЭ на 1 мг моксифлоксацина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси» и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида:
- фактор асимметрии пика (AS) моксифлоксацина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика моксифлоксацина должно быть не более 2,0%.
Содержание моксифлоксацина гидрохлорида C21H24FN3O4·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot 10 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика моксифлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора Б;
S0 — площадь пика моксифлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, мг;
P — содержание моксифлоксацина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце моксифлоксацина гидрохлорида, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.
В герметично закрытой упаковке в защищенном от света месте.