ФС.2.1.0494. Фармакопейная статья. Тримебутина малеат. Тримебутин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Тримебутина малеат | ФС.2.1.0494 |
|---|---|
| Тримебутин | |
| Trimebutini maleas | Вводится впервые |
 | |
| C22H29NO5·C4H4O4 [34140-59-5] | М.м. 503,54 |
(2RS)-2-(Диметиламино)-2-фенилбутил(2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).
Содержит не менее 99,0% и не более 101,5% тримебутина малеата C22H29NO5·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в ацетонитриле, умеренно растворим в ацетоне, мало растворим в воде и спирте 96%.
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тримебутина малеата.
Температура плавления. От 131 до 135 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл ацетона, обработанный ультразвуком, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 3,6 г натрия дигидрофосфата безводного в 900 мл воды и доводят значение pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель. Растворяют 0,24 г натрия дигидрофосфата безводного в 180 мл воды, доводят значение pH раствора фосфорной кислотой разведенной 10% до 2,5, доводят объем раствора водой до 200 мл и прибавляют 50 мл ацетонитрила.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор примеси C. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг примеси C, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца тримебутина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси D и E, растворяют в 1 мл раствора примеси C.
Примесь C: метил(3,4,5-триметоксибензоат) [1916-07-0].
Примесь D: (1RS)-1-[(диметиламино)метил]-1-фенилпропил [92414-09-0].
Примесь E: (2RS)-2-(метиламино)-2-фенилбутил [84333-59-5].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 3 | 78 | 22 |
| 3 — 6,5 | 78 \rightarrow 65 | 22 \rightarrow 35 |
| 6,5 — 15 | 65 \rightarrow 60 | 35 \rightarrow 40 |
| 15 — 35 | 60 | 40 |
| 35 — 40 | 60 \rightarrow 78 | 40 \rightarrow 22 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Тримебутин — 1 (около 12 мин); малеиновая кислота — около 0,17; примесь E — около 0,9; примесь D — около 1,3; примесь C — около 1,4.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C, D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу тримебутина для проверки пригодности системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками примесей D и C должно быть не менее 1,5;
- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и тримебутина должно быть не менее 10.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси E не должна более чем в 6 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика тримебутина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пик малеиновой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 50,35 мг тримебутина малеата C22H29NO5·C4H4O4.
В герметично укупоренной упаковке.