ФС.2.1.0476. Фармакопейная статья. Урапидил
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Урапидил | ФС.2.1.0476 |
|---|---|
| Урапидил | |
| Urapidilum | Вводится впервые |
 | |
| C20H29N5O3 [34661-75-1] | М.м. 387,48 |
1,3-Диметил-6-({3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}амино)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.
Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% урапидила C20H29N5O3 в пересчете на сухое вещество.
Описание. От белого до почти белого цвета кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в уксусной кислоте безводной, умеренно растворим в спирте 95%, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца урапидила.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. Готовят раствор субстанции в спирте 95% с номинальной концентрацией урапидила 10 мкг/мл.
Раствор стандартного образца урапидила. Готовят раствор фармакопейного стандартного образца урапидила в спирте 95% с номинальной концентрацией урапидила 10 мкг/мл.
Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца урапидила в области от 200 до 350 нм должны иметь максимум и минимум при одних и тех же длинах волн.
Температура плавления. От 156 до 161 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин — ацетонитрил — вода 1:300:700.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл переносят 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл приготовленного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси 1. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 1 урапидила, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси 2. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси 2 урапидила, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца урапидила, растворяют в ПФ, прибавляют по 0,5 мл раствора стандартного образца примеси 1 и раствора стандартного образца примеси 2 и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл переносят 3,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и 3,0 мл раствора стандартного образца примеси 1 и доводят объем раствора ПФ до метки.
Примесь 1: 6-[[3-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропил]амино]-1,3-диметил-2,4(1H,3H)-пиримидиндион [34661-79-5].
Примесь 2: 1-(2-метоксифенил)-пиперазин [35386-24-4].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Урапидил — 1 (около 8 мин); примесь 2 — около 0,7; примесь 1 — около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей 1 и 2 используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности системы разрешение (RS) между пиками примеси 1 и урапидила должно быть не менее 1,5.
На хроматограмме раствора сравнения:
- относительное стандартное отклонение площади пика урапидила должно быть не более 2,0% (6 введений);
- фактор асимметрии пика (AS) урапидила должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика урапидила должно быть не менее 10.
Содержание примеси 1 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 0,5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика примеси 1 на хроматограмме испытуемого раствора, измеренная при длине волны 268 нм;
S0 — площадь пика примеси 1 на хроматограмме стандартного раствора, измеренная при длине волны 268 нм;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси 1, мг;
P — содержание примеси 1 в фармакопейном стандартном образце примеси 1 урапидила, %.
Содержание примеси 2 в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 0,5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика примеси 2 на хроматограмме испытуемого раствора, измеренная при длине волны 240 нм;
S0 — площадь пика примеси 2 на хроматограмме стандартного раствора, измеренная при длине волны 240 нм;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси 2, мг;
P — содержание примеси 2 в фармакопейном стандартном образце примеси 2 урапидила, %.
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 0,1}{S_{0}} ,
где S1 — площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора, измеренная при длине волны 268 нм;
S0 — площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения, измеренная при длине волны 268 нм.
Допустимое содержание примесей:
- примеси 1 и 2 — не более 0,15% каждая;
- любая другая примесь — не более 0,10%;
- сумма всех примесей — не более 0,5%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика урапидила на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,03%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 г субстанции, встряхивают до растворения с 40 мл ацетона и 4,5 мл азотной кислоты 2 М раствора и доводят объем раствора водой до метки, при необходимости фильтруют.
Эталонный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,25 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты, добавляют 40 мл ацетона и 4,5 мл азотной кислоты 2 М раствора и доводят объем раствора водой до метки.
К испытуемому раствору и эталонному раствору добавляют по 1,0 мл серебра нитрата раствора 0,1 М, перемешивают и выдерживают 5 мин в защищенном от света месте. Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать опалесценцию эталонного раствора.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 2,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор препарата с концентрацией 10 мг урапидила в 1 мл 96% этилового спирта. Последующие разведения выполняют с помощью воды для определения бактериальных эндотоксинов (вода для БЭТ).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 70 мг (точная навеска) предварительно высушенной субстанции в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 12,92 мг урапидила C20H29N5O3.