ФС.2.1.0440. Фармакопейная статья. Леветирацетам
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Леветирацетам | ФС.2.1.0440 |
|---|---|
| Леветирацетам | |
| Levetiracetamum | Вводится впервые |
 | |
| C8H14N2O2 [102767-28-2] | М.м. 170,21 |
(2S)-2-(2-Оксопирролидин-1-ил)бутанамид.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% леветирацетама C8H14N2O2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, растворим в ацетонитриле, практически нерастворим в гептане.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца леветирацетама.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика леветирацетама на хроматограмме раствора стандартного образца леветирацетама (раздел «Количественное определение»).
Удельное вращение. От -76 до -82 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (2% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). 2-Пропанол — гептан 18:82.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,200 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 2-пропаноле и доводят объем раствора этим же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) субстанции и 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Примесь D: ((2R)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид [103765-01-1].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Леветирацетам — 1 (около 12 мин); примесь D — около 0,8.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора сравнения.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:
- разрешение (RS) между пиками примеси D и леветирацетама должно быть не менее 1,5;
- фактор асимметрии пика (AS) леветирацетама должен быть не более 2,4.
Допустимое содержание примесей. Содержание примеси D вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография») и оно должно быть не более 0,8%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,1%).
Буферный раствор. Растворяют 1,22 г натрия декансульфоната в 850 мл воды, прибавляют 1,3 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят значение pH калия гидроксида раствором 20% до 3,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 15:85.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20,0 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Раствор стандартного образца примеси G. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси G и доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси G и 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают.
Примесь G: (2S)-2-аминобутанамид [143164-46-9].
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения, и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Леветирацетам — 1 (около 4 мин); примесь G — около 3,8.
Идентификация примесей. Для идентификации примеси G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора сравнения.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками леветирацетама и примеси G должно быть не менее 5,0.
Содержание примеси G в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 1 \cdot 102,14}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 20 \cdot 138,60} ,
где S1 — площадь пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси G на хроматограмме раствора сравнения;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси G, мг;
P — содержание примеси G в фармакопейном стандартном образце примеси G, %;
102,14 — молекулярная масса примеси G;
138,60 — молекулярная масса примеси G в виде гидрохлорида.
Допустимое содержание примесей:
Подвижная фаза (ПФА). Ацетонитрил — фосфатный буферный раствор pH 5,5 5:95.
Подвижная фаза (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50,0 мг (точная навеска) субстанции и доводят объем раствора ПФА до метки, перемешивают.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A и 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E, прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора, растворяют в 80 мл ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки, перемешивают.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора ПФА до метки, перемешивают.
Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки, перемешивают.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки, перемешивают.
Примесь A: (2RS)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутановая кислота [67118-31-4].
Примесь C: пиридин-2(1H)-ол [72762-00-6].
Примесь E: (1R)-1-фенилэтан-1-амин [3886-69-9].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 3 | 100 | 0 |
| 3 — 20 | 100 \rightarrow 71 | 0 \rightarrow 29 |
| 20 — 25 | 71 | 29 |
| 25 — 30 | 71 \rightarrow 100 | 29 \rightarrow 0 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор, раствор сравнения, раствор стандартного образца примеси C и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Леветирацетам — 1 (около 11 мин); примесь C — около 0,5; примесь A — около 0,7; примесь E — около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации примесей A и E используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора; для идентификации примеси C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси C.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (RS) между пиками примеси E и леветирацетама должно быть не менее 3,5.
Содержание примеси C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 10}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 200} ,
где S1 — площадь пика примеси C на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси C на хроматограмме раствора стандартного образца примеси C;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси C, мг;
P — содержание примеси C в фармакопейного стандартном образце примеси C, %.
Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 10 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 100 \cdot 20} ,
где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика леветирацетама на хроматограмме раствора сравнения;
Допустимое содержание примесей:
- примесь A — не более 0,3%;
- примесь C — не более 0,025%;
- любая другая примесь — не более 0,05%;
- сумма примесей — не более 0,4%.
Не учитывают пики (за исключением пика примеси C), площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,03%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50,0 мг (точная навеска) субстанции и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки, перемешивают.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца леветирацетама и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки, перемешивают.
Хроматографируют раствор стандартного образца леветирацетама и испытуемый раствор.
Содержание леветирацетама C8H14N2O2 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 10 \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 50 \cdot 1 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика леветирацетама на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика леветирацетама на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца леветирацетама;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца леветирацетама, мг;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание леветирацетама в фармакопейном стандартном образце леветирацетама, %.