ФС.2.1.0424. Фармакопейная статья. Индометацин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Индометацин | ФС.2.1.0424 |
|---|---|
| Индометацин | |
| Indometacinum | Вводится впервые |
 | |
| C19H16ClNO4 [53-86-1] | М.м. 357,79 |
[2-Метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]уксусная кислота.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% индометацина C19H16ClNO4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. От белого до желтого цвета кристаллический порошок.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96% и хлороформе; практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области», без предварительной перекристаллизации). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца индометацина.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Растворитель. Хлористоводородной кислоты раствор 1 М — метанол 1:9.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 300 до 350 нм должен иметь максимум при 318 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 170 до 190.
3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96%, при необходимости слегка нагревают. После прибавления к 0,1 мл полученного раствора 2 мл свежеприготовленной смеси гидроксиламина гидрохлорида раствор 25%-натрия гидроксида раствор 8,5% 1:3, 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и 1 мл железа (III) хлорида раствора 1,3% должно появиться фиолетово-розовое окрашивание.
4. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96%, при необходимости слегка нагревают. К 0,5 мл полученного раствора прибавляют 0,5 мл диметиламинобензальдегида раствора 2%; должен образоваться осадок, который растворяется при встряхивании. Полученный раствор нагревают на водяной бане до образования голубовато-зеленой окраски, продолжают нагревание в течение 5 мин и охлаждают на ледяной бане в течение 2 мин; должен образоваться осадок и окраска должна измениться на серовато-зеленую. После прибавления 3 мл спирта 96% раствор становится прозрачным, окраска должна измениться на фиолетово-розовую.
Температура плавления. От 158 до 162 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Муравьиной кислоты безводной раствор 5 г/л.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Муравьиной кислоты безводной раствор 5 г/л в ацетонитриле.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 50:50.
Растворы готовят непосредственно перед использованием.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца индометацина смеси примесей, содержит примеси I и J в 1,0 мл растворителя.
Примесь I: этил{[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]ацетат} [16401-99-3].
Примесь J: N'-{[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1H-индол-3-ил]ацетил}-N-(4-метоксифенил)-4-хлорбензогидразид [402849-25-6].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 5,5 | 60 | 40 |
| 5,5 — 5,6 | 60 \rightarrow 30 | 40 \rightarrow 70 |
| 5,6 — 9 | 30 | 70 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Индометацин — 1 (около 6 мин); примесь I — около 1,3; примесь J — около 1,4.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей I и J должно быть не менее 3,0.
Допустимое содержание примесей. Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Уксусной кислоты раствор 1%.
Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 10,0 г уксусной кислоты ледяной и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 50:50.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца индометацина. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца индометацина, растворяют в растворителе, при необходимости выдерживают на ультразвуковой бане и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 5 | 50 | 50 |
| 5 — 5,5 | 50 \rightarrow 0 | 50 \rightarrow 100 |
| 5,5 — 8 | 0 | 100 |
Хроматографируют раствор стандартного образца индометацина и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Индометацин — 1 (около 4 мин).
Содержание индометацина C19H16ClNO4 в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 1 \cdot 25 \cdot 10 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot 10 \cdot 1 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика индометацина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика индометацина на хроматограмме раствора стандартного образца индометацина;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца индометацина, мг;
P — содержание индометацина в фармакопейном стандартном образце индометацина, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.