ФС.2.1.0422. Фармакопейная статья. Иматиниба мезилат. Иматиниб
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Иматиниба мезилат | ФС.2.1.0422 |
|---|---|
| Иматиниб | |
| Imatinibi mesilas | Вводится впервые |
 | |
| C29H31N7O·CH4O3S [220127-57-1] | М.м. 589,7 |
N-(4-Метил-3-{[(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензамида метансульфонат (1:1).
- не менее 95,0% и не более 105,0% иматиниба мезилата C29H31N7O·CH4O3S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество;
- не менее 15,0% и не более 17,0% метансульфоновой кислоты CH4O3S (М.м. 96,11) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Производителям иматиниба мезилата необходимо в процессе производства проводить оценку риска загрязнения субстанции сложными эфирами алкилметансульфоната. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.
Описание. Белый или белый с коричневатым или желтоватым оттенком цвета мелкокристаллический порошок или аморфный порошок.
<*> Проявляет полиморфизм. Аморфный порошок очень гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Очень легко растворим или легко растворим в воде, растворим или легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим или очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в ацетонитриле.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца иматиниба мезилата.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах этанола, растворы выпаривают досуха под вакуумом при 60 °C и давлении 0,7 МПа и записывают спектры сухих остатков.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика иматиниба на хроматограмме раствора стандартного образца иматиниба мезилата (раздел «Количественное определение»).
1. Примесь F. Не более 0,002%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Примесь F является высокотоксичным веществом. Необходимо принять меры для исключения возможности его вдыхания или контакта с кожей и слизистыми оболочками.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,26 г аммония формиата в воде и доводят значение pH муравьиной кислотой безводной до 3,45, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 500 мл ацетонитрила, прибавляют 0,5 мл муравьиной кислоты безводной и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Растворитель. Ацетонитрил — вода для хроматографии 30:70.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца примеси F и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь F: N-(5-амино-2-метилфенил)-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-амин [152460-10-1].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 6 | 80 | 20 |
| 6 — 10 | 80 \rightarrow 20 | 20 \rightarrow 80 |
| 10 — 15 | 20 | 80 |
| 15,1 — 20 | 20 \rightarrow 80 | 80 \rightarrow 20 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F должно быть не менее 10,0.
На хроматограмме раствора стандартного образца примеси F:
- фактор асимметрии пика (AS) примеси F должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика примеси F должно быть не более 10,0% (6 введений).
Содержание примеси F в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 200 \cdot 100 \cdot 10} ,
где S1 — площадь пика примеси F на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси F на хроматограмме раствора стандартного образца примеси F;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси F, мг;
P — содержание примеси F в фармакопейном стандартном образце примеси F, %.
2. Примесь H. Не более 0,02%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,12 г натрия октансульфоната в смеси фосфорная кислота разведенная 10% — ацетонитрил — вода 1,2:300:700.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 2,12 г натрия октансульфоната в смеси фосфорная кислота разведенная 10% — вода — ацетонитрил 1,2:100:900.
Растворитель. Ацетонитрил — вода для хроматографии 30:70.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,15 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. Содержимое виалы с фармакопейным стандартным образцом примеси A растворяют в 1,0 мл растворителя.
Раствор стандартного образца примеси H (А). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 60 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси H, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси H (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца примеси H (А) и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,15 г субстанции, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси H (А) и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: (2E)-3-(диметиламино)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он [55314-16-4].
Примесь H: 1-(пиридин-3-ил)этан-1-он [350-03-8].
| Колонка | 250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 35 °C; |
| Скорость потока | 2,3 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 227 нм; |
| Объем пробы | 10 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 6 | 98 | 2 |
| 6 — 8 | 98 \rightarrow 20 | 2 \rightarrow 80 |
| 8 — 10 | 20 | 80 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси H (Б) и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Иматиниб — 1 (около 8 мин); примесь A — около 0,17; примесь H — около 0,2.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и примеси H должно быть не менее 1,5.
На хроматограмме раствора стандартного образца примеси H (Б) относительное стандартное отклонение площади пика примеси H должно быть не более 10,0% (6 введений).
Содержание примеси H в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 20 \cdot 100 \cdot 50} ,
где S1 — площадь пика примеси H на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси H на хроматограмме раствора стандартного образца примеси H (Б);
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси H, мг;
P — содержание примеси H в фармакопейном стандартном образце примеси H, %.
3. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Примесь H» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг фармакопейного стандартного образца иматиниба для проверки пригодности системы, содержит примеси A, B, C, D и J в 2,0 мл растворителя.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь B: N-(3-карбамимидамидо-4-метилфенил)-4-[(4-метилпиримидин-1-ил)метил]бензамид [581076-65-5].
Примесь C: N-(4-метил-3-{[(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)-4-(пиперазин-1-илметил) бензамид [404844-02-6].
Примесь D: 1-метил-1,4-бис({4-[(4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)карбамоил]фенил}метил)-1 \lambda^{5} -пиперазин-1-илий хлорид.
Примесь J: 1-метил-4-({4-[(4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)карбамоил]фенил}метил)-1 \lambda^{5} -пиперазин-1-илий-1-олат [571186-91-9].
| Детектор | спектрофотометрический, 267 нм. |
|---|
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 16 | 98 | 2 |
| 16 — 30 | 98 \rightarrow 50 | 2 \rightarrow 50 |
| 30 — 35 | 50 \rightarrow 98 | 50 \rightarrow 2 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу иматиниба для проверки пригодности системы.
Относительное время удерживания соединений. Иматиниб — 1 (около 11 мин); примесь A — около 0,2; примесь B — около 0,6; примесь J — около 0,9; примесь C — около 1,2; примесь D — около 2,3.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика иматиниба должно быть не менее 10,0.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками иматиниба и примеси C должно быть не менее 3,0;
- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси J и иматиниба должно быть не менее 1,3;
- отношение сигнал/шум (S/N) для пика иматиниба должно быть не менее 20,0.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 2,2; примесь B — 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей A и B не должна превышать 1,5 площади пика иматиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
- площадь пика примеси C не должна превышать трехкратную площадь пика иматиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
- площадь пика примеси D не должна превышать двукратную площадь пика иматиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика иматиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь пика иматиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 3,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Иматиниба мезилат. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца иматиниба мезилата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца иматиниба мезилата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца иматиниба мезилата и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца иматиниба мезилата:
- фактор асимметрии пика (AS) иматиниба должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика иматиниба должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание иматиниба мезилата C29H31N7O·CH4O3S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика иматиниба на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика иматиниба на хроматограмме раствора стандартного образца иматиниба мезилата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца иматиниба мезилата, мг;
P — содержание иматиниба мезилата в фармакопейном стандартном образце иматиниба мезилата, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.
Метансульфоновая кислота (мезилат). Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 40 мл смеси ацетонитрил — вода 2:5 и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 9,611 мг метансульфоновой кислоты (CH3SO3H).