ФС.2.1.0418. Фармакопейная статья. Дорзоламида гидрохлорид. Дорзоламид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дорзоламида гидрохлорид	ФС.2.1.0418
Дорзоламид
Dorzolamidi hydrochloridum	Вводится впервые

C10H16N2O4S3·HCl [130693-82-2]	М.м. 360,90

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4S,6S)-6-Метил-7,7-диоксо-4-(этиламино)-5,6-дигидро-4H- 7\lambda^{6} -тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамида гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% дорзоламида гидрохлорида C10H16N2O4S3·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Растворим в воде, мало растворим в метаноле, очень мало растворим или практически нерастворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрофотометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дорзоламида гидрохлорида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец дорзоламида гидрохлорида по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха и незамедлительно записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дорзоламида на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (раздел «Родственные примеси. Примесь A»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию A на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,4 г субстанции в 20 мл воды. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B8 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH раствора. От 3,0 до 4,5 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь A. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Раствор аммиака. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,5 г аммиака раствора концентрированного 25%, смешивают с 50 мл воды и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Вода — ацетонитрил — гептан — трет-бутилметиловый эфир 2:20:350:630.

Растворитель. Ацетонитрил — уксусная кислота ледяная — трет-бутилметиловый эфир 3:10:87.

Испытуемый раствор. В центрифужную пробирку помещают 20 мг субстанции, растворяют в 4 мл раствора аммиака, прибавляют 4 мл этилацетата, перемешивают и переносят органический слой в другую центрифужную пробирку. Извлечение повторяют. Объединенные органические фракции выпаривают досуха на водяной бане при 50 °C в токе азота. Остаток растворяют в 3 мл ацетонитрила, прибавляют 60 мкл (S)-(-)- \alpha -метилбензилизоцианата, нагревают на водяной бане при температуре 50 °C в течение 5 мин; выпаривают досуха на водяной бане при 50 °C в токе азота. Остаток растворяют в 10 мл растворителя.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В центрифужную пробирку помещают 18 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца дорзоламида гидрохлорида и 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A дорзоламида гидрохлорида ((4R,6R)-6-Метил-7,7-диоксо-4-(этиламино)-5,6-дигидро-4H- 7\lambda^{6} -тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид [120279-95-0]), растворяют в 4 мл раствора аммиака, прибавляют 4 мл этилацетата, перемешивают и переносят органический слой в другую центрифужную пробирку. Извлечение повторяют. Объединенные органические фракции выпаривают на водяной бане при 50 °C в токе азота. Остаток растворяют в 3 мл ацетонитрила прибавляют 60 мкл (S)-(-)- \alpha -метилбензилизоцианата, нагревают на водяной бане при температуре 50 °C в течение 5 мин и выпаривают на водяной бане при 50 °C в токе азота. Остаток растворяют в 10 мл растворителя.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, растворитель и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дорзоламид — 1 (около 12 мин); примесь A — около 1,4.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками дорзоламида и примесью A должно быть не менее 4,0;
• фактор асимметрии пика (AS) дорзоламида и пика примеси A должен быть не более 2,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика дорзоламида и пика примеси A должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»).

Допустимое содержание примесей:

• примесь A — не более 0,5%.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 3,7 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерной колбе вместимостью 1000 мл смешивают 65 мл ацетонитрила и 935 мл раствора калия дигидрофосфата.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг субстанции, прибавляют 40 мл ПФА, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца дорзоламида для проверки пригодности системы, содержит примесь C: 2-{[(4S,6S)-6-Метил-7,7-диоксо-2-сульфамоил-5,6-дигидро-4H- 7\lambda 6 -тиено[2,3-b]тиопиран-2-сульфонамид-4-ил]амино}этанбороновая кислота) в 2,0 мл ПФА.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФА до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 15	100	0
15 — 30	100 \rightarrow 50	0 \rightarrow 50
30 — 37	50 \rightarrow 100	50 \rightarrow 0
37 — 45	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дорзоламид — 1 (около 12 мин); примесь C — около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу дорзоламида для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дорзоламида должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками дорзоламида и примесью C должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси C не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь пика дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика дорзоламида на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и 50 мл спирта 96%, при необходимости обрабатывая ультразвуком, охлаждают до комнатной температуры и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между первым и третьим перегибами на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,05 мг дорзоламида гидрохлорида C10H16N2O4S3·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---