ФС.2.1.0412. Фармакопейная статья. Диметилфумарат
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Диметилфумарат | ФС.2.1.0412 |
|---|---|
| Диметилфумарат | |
| Dimethylii fumaras | Вводится впервые |
 | |
| C6H8O4 [624-49-7] | М.м. 144,13 |
Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% диметилфумарата C6H8O4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в хлороформе, мало растворим в метаноле, спирте 96% и воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1, снятый в диске с калия бромидом, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца диметилфумарата.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Срок годности растворов — 2 ч.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.
Раствор стандартного образца диметилфумарата. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца диметилфумарата, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.
Спектры поглощения испытуемого раствора и раствора стандартного образца диметилфумарата в области длин волн от 190 до 350 нм (в кювете толщиной 1 см) должны иметь максимум при одной и той же длине волны.
3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 5 мл спирта 96%, прибавляют 1 каплю калия перманганата раствора 3%; должно появиться коричневое окрашивание и через некоторое время должен образовываться коричневый осадок.
4. Качественная реакция. К 0,5 г субстанции прибавляют 1 г резорцина и перемешивают. В фарфоровую чашку помещают 0,5 г полученной смеси, прибавляют 6 капель серной кислоты концентрированной и осторожно нагревают; должна образовываться темно-оранжевая полутвердая масса, при осторожном прибавлении к которой 100 мл воды должно появиться желтое окрашивание.
Температура плавления. От 102 °C до 106 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
pH раствора. От 4,0 до 6,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г субстанции, прибавляют 30 мл воды, перемешивают на магнитной мешалке в течение 15 мин и доводят объем раствора водой до метки.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 1,15 г аммония дигидрофосфата в 900 мл воды, прибавляют 2 мл триэтиламина и доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 10% до 3,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — буферный раствор 250:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 10 мл метанола, растворяют, при необходимости обрабатывая ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 2 ч.
Раствор фумаровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фумаровой кислоты, растворяют в 50 мл ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,3 мл испытуемого раствора, 0,3 мл раствора фумаровой кислоты и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 6 ч.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг субстанции в 20 мл метанола, прибавляют 2 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, выдерживают при температуре 50 — 55 °C в течение 30 мин и охлаждают до комнатной температуры. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 50 мл ПФ, 1,0 мл испытуемого раствора, 1,0 мл раствора фумаровой кислоты и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. Срок годности раствора — 6 ч.
Фумаровая кислота: (2E)-бут-2-ендиовая кислота [110-17-8].
Монометилфумарат: (E)-4-метокси-4-оксобут-2-еновая кислота [2756-87-8].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный и испытуемый растворы.
Относительное время удерживания соединений. Диметилфумарат — 1 (около 12 мин); фумаровая кислота — около 0,17; монометилфумарат — около 0,3.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для каждого из пиков диметилфумарата и фумаровой кислоты должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками фумаровой кислоты и монометилфумарата должно быть не менее 3,0;
- разрешение (RS) между пиками монометилфумарата и диметилфумарата должно быть не менее 7,0.
На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии пика (AS) диметилфумарата должен быть не более 1,8;
- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков диметилфумарата и фумаровой кислоты должно быть не более 3,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику диметилфумарата, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.
Содержание фумаровой кислоты в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 0,3}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика фумаровой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика фумаровой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фумаровой кислоты, мг;
P — содержание основного вещества в образце фумаровой кислоты, %.
Содержание монометилфумарата и любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 0,3}{S_{0}} ,
где S1 — площадь пика монометилфумарата или любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика диметилфумарата на хроматограмме стандартного раствора;
0,3 — содержание диметилфумарата в растворе сравнения, % от испытуемого раствора.
Допустимое содержание примесей:
- фумаровая кислота — не более 0,3%;
- монометилфумарат — не более 0,3%;
- любая другая примесь — не более 0,2%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,03%.
Вода. Не более 1,0% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%, ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Помещают 1 г (точная навеска) субстанции в колбу для титрования, прибавляют 50,0 мл 0,5 М раствора натрия гидроксида, нагревают с обратным холодильником на водяной бане в течение 15 мин, холодильник промывают 15 мл воды, охлаждают колбу до комнатной температуры и титруют 0,5 М раствором хлористоводородной кислоты до перехода голубой окраски в желтую (индикатор 3 — 5 капель бромтимолового синего раствора 0,04% спиртового).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,5 М раствора натрия гидроксида соответствует 36,03 мг диметилфумарата C6H8O4.