ФС.2.1.0400. Фармакопейная статья. Дазатиниб
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Дазатиниб | ФС.2.1.0400 |
|---|---|
| Дазатиниб | |
| Dasatinibum | Вводится впервые |
 | |
| C22H26ClN7O2S [302962-49-8] | М.м. 488,0 |
2-({6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил}амино)-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% дазатиниба C22H26ClN7O2S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дазатиниба.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 250 до 400 нм должен иметь минимум при 277 +/- 3 нм и максимум при 322 +/- 3 нм.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы, содержащие дазатиниб, используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. Растворяют 3,85 г аммония ацетата в 900 мл воды и доводят pH раствора уксусной кислотой ледяной до 5,25. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — ацетонитрил — буферный раствор 50:250:700.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — ацетонитрил 50:950.
Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 200 мл воды, 8,3 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 500 мл полученного раствора и 500 мл метанола.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, прибавляют 30 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, прибавляют 25 мл метанола и 15 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М и обрабатывают ультразвуком до растворения. Охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора натрия гидроксида раствором 0,1 М до метки, переносят раствор в коническую колбу и нагревают на водяной бане при температуре 80 °C в течение 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 2-[(2-метил-6-хлорпиримидин-4-ил)амино]-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид [302964-08-5].
Примесь B: 2-амино-N-(2-метил-6-хлорфенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид [302964-24-5].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 2 | 100 | 0 |
| 2 — 31 | 100 \rightarrow 80 | 0 \rightarrow 20 |
| 31 — 36 | 80 | 20 |
| 36 — 38 | 80 \rightarrow 100 | 20 \rightarrow 0 |
| 38 — 43 | 100 | 0 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Дазатиниб — 1 (около 11 мин); примесь B — около 0,5; примесь A — около 2,8.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дазатиниба должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиком с относительным временем удерживания около 0,79 и пиком дазатиниба должно быть не менее 3,0.
На хроматограмме испытуемого раствора:
- фактор асимметрии пика (AS) дазатиниба должен быть не более 2,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика дазатиниба должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дазатиниба, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножают на 2,7.
Допустимое содержание примесей. Содержание любой примеси в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и в качестве растворителя 5 мл метанола безводного.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в смеси 60 мл уксусной кислоты безводной и 10 мл ртути (II) ацетата раствора 5% и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 24,4 мг дазатиниба C22H26ClN7O2S.