ФС.2.1.0395. Фармакопейная статья. Гефитиниб

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Гефитиниб	ФС.2.1.0395
Гефитиниб
Gefitinibum	Вводится впервые

C22H24ClFN4O3 [184475-35-2]	М.м. 446,90

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

7-Метокси-6-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-N-(4-фтор-3-хлорфенил)хиназолин-4-амин.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% гефитиниба C22H24ClFN4O3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилформамиде, мало растворим в этаноле и метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гефитиниба.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гефитиниба на хроматограмме раствора стандартного образца гефитиниба (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Аммония ацетата раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 9,68 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — аммония ацетата раствор 380:620.

Растворитель. Ацетонитрил — трифторуксусной кислоты раствор 0,2% 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 35 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 5 — 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца гефитиниба для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь B, растворяют в 1,0 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения и охлаждают до комнатной температуры.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь B: 7-метокси-6-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]-N-(3-фтор-4-хлорфенил)хиназолин-4-амин[1603814-04-5].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 3 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	60 °C;
Скорость потока	0,9 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 247 нм;
Объем пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	5-кратное от времени удерживания пика гефитиниба.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Гефитиниб — 1 (около 5,5 мин); примесь B — около 1,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу гефитиниба для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гефитиниба должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиком гефитиниба и пиком примеси B должно быть не менее 3,0;
• фактор асимметрии пика (AS) гефитиниба должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси B не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика гефитиниба на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца гефитиниба. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 35 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца гефитиниба, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 5 — 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца гефитиниба и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гефитиниба:

• относительное стандартное отклонение площади пика гефитиниба должно быть не более 1,0% (6 введений);
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гефитиниба, должна составлять не менее 4000 теоретических тарелок.

Содержание гефитиниба C22H24ClFN4O3 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика гефитиниба на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика гефитиниба на хроматограмме раствора стандартного образца гефитиниба;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца гефитиниба, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание гефитиниба в фармакопейном стандартном образце гефитиниба, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---