ФС.2.1.0382. Фармакопейная статья. Бензидамина гидрохлорид. Бензидамин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 16.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Бензидамина гидрохлорид | ФС.2.1.0382 |
|---|---|
| Бензидамин | |
| Benzydamini hydrochloridum | Вводится впервые |
 | |
| C19H23N3O·HCl [132-69-4] | М.м. 345,87 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
3-[(1-Бензил-1H-индазол-3-ил)окси]-N,N-диметилпропанамина гидрохлорид.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% бензидамина гидрохлорида C19H23N3O·HCl в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96% и метиленхлориде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 4,0 до 5,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Диметиламинопропилхлорида гидрохлорид. Не более 0,0005%. Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС «Газовая хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Испытуемый раствор. Помещают 2 г (точная навеска) субстанции в коническую колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 5 мл воды и перемешивают.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Экстракция. К 5,0 мл каждого из полученных растворов прибавляют 1,5 мл натрия гидроксида раствора 30%, экстрагируют двумя порциями по 2,5 мл гексана, встряхивая в течение 1 мин. После полного разделения слоев органические извлечения переносят в мерную колбу вместимостью 5 мл, доводят объем раствора гексаном до метки и фильтруют через 1 г натрия сульфата безводного.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика диметиламинопропилхлорида должно быть не менее 5.
На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии пика (AS) диметиламинопропилхлорида должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика диметиламинопропилхлорида должно быть не более 15,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику диметиламинопропилхлорида, должна составлять не менее 10 000 теоретических тарелок.
Содержание диметиламинопропилхлорида гидрохлорида в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 5 \cdot 1 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50} ,
где S1 — площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, мг;
P — содержание основного вещества в диметиламинопропилхлорида гидрохлориде, %.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика диметиламинопропилхлорида на хроматограмме для раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,00025%).
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата и 1,16 г натрия октансульфоната в воде, доводят значение pH до 3,0 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.
Растворитель. Метанол — вода 1:1.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца бензидамина гидрохлорида. Помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в растворителе, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси A, 2,5 мл раствора стандартного образца примеси B и 1,0 мл раствора стандартного образца примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Смешивают равные объемы испытуемого и стандартного раствора.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: [3-(диметиламино)пропил][2-(бензиламино)бензоат] [87453-76-7].
Примесь B: 3-[(1,5-дибензил-1H-индазол-3-ил)окси]-N,N-диметилпропанамин [2196183-71-6] (HCl).
Примесь C: 1-бензил-1,2-дигидро-3H-индазол-3-он [2215-63-6].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 50 | 50 \rightarrow 10 | 50 \rightarrow 90 |
| 50 — 55 | 10 \rightarrow 50 | 90 \rightarrow 50 |
| 55 — 65 | 50 | 50 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца бензидамина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Бензидамин — 1 (около 30 мин); примесь C — около 0,68; примесь A — около 1,16; примесь B — около 1,43.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бензидамина должно быть не менее 10.
На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками примеси C и бензидамина должно быть не менее 2,5;
- разрешение (RS) между пиками бензидамина и примеси A должно быть не менее 2,5;
- разрешение (RS) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,5.
На хроматограмме стандартного раствора:
- фактор асимметрии пика (AS) каждой из примесей A, B и C должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика каждой из примесей A, B и C должно быть не более 10,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику каждой из примесей A, B и C, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида:
- фактор асимметрии пика (AS) бензидамина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика бензидамина должно быть не более 10,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бензидамина, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
Содержание каждой из примесей A, B и C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot V_{i} \cdot 20}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 20} ,
где S1 — площадь соответствующего пика на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца соответствующей примеси, мг;
Vi — объем раствора стандартного образца соответствующей примеси, вносимый в стандартный раствор, мл;
P — содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце соответствующей примеси, %.
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 20 \cdot 2,5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика бензидамина на хроматограмме раствора стандартного образца бензидамина гидрохлорида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца бензидамина гидрохлорида, мг;
P — содержание бензидамина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце бензидамина гидрохлорида, %.
Допустимое содержание примесей:
- примесь B — не более 0,5%;
- примесь A — не более 0,2%;
- примесь C — не более 0,1%;
- любая другая примесь — не более 0,1%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).
Первичные амины. Не более 0,01%.
Раствор диметиламинобензальдегида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г диметиламинобензальдегида, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 50 мг субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 10 мг 2-аминобензойной кислоты, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
К 10,0 мл испытуемого и стандартного раствора прибавляют по 0,1 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и 2,0 мл раствора диметиламинобензальдегида; окраска испытуемого раствора не должна превышать окраску стандартного раствора.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 0,5 г (точная навеска) субстанции при температуре 102,5 +/- 2,5 °C и остаточном давлении 0,7 кПа в течение 3 ч.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл ртути (II) ацетата раствор 0,1 М и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,59 мг бензидамина гидрохлорида C19H23N3O·HCl.