ФС.2.1.0371. Фармакопейная статья. Аморолфина гидрохлорид. Аморолфин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 16.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Аморолфина гидрохлорид | ФС.2.1.0371 |
|---|---|
| Аморолфин | |
| Amorolfini hydrochloridum | Вводится впервые |
 | |
| C21H35NO·HCl [78613-38-4] | М.м. 353,97 |
rac-(2R,6S)-2,6-Диметил-4-{(2R)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил}морфолина гидрохлорид.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% аморолфина гидрохлорида C21H35NO·HCl в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в метаноле и метиленхлориде, мало растворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца аморолфина гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 4 мл воды. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 3,5 г калия гидрофосфата в 1000 мл воды и доводят значение pH до 7,0 фосфорной кислотой концентрированной.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор — метанол 50:350:600.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — ацетонитрил — метанол 100:300:600.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА, и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4 мг фармакопейного стандартного образца аморолфина для проверки пригодности (содержит примеси D, E, I и J), растворяют в ПФА, и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.
Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца аморолфина для идентификации пиков (содержит примесь M), растворяют в ПФА, и доводят объем раствора этим же растворителем до метки.
Примесь D: (2RS,6SR)-4-[(2RS)-3-(4-трет-бутилфенил-2-метилпропил]-2,6-диметилморфолин [67564-91-4].
Примесь E: (2R,6R)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин-(2S,6S)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин [2134097-34-8].
Примесь I: (2RS,6SR)-2,6-диметил-4-[(2 \Theta )-2-метил-3-{4-[(2RS)-3-метилбутан-2-ил]фенил}пропил]морфолин [67468-13-7].
Примесь J: (2RS,6SR)-2,6-диметил-4-[(2RS)-2-метил-3-[3-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропил]морфолин.
Примесь M: (1R,2RS)-3-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропан-1-ол-(1S,2RS)-3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-метил-1-[4-(2-метилбутан-2-ил)фенил]пропан-1-ол.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 2 | 90 | 10 |
| 2 — 25 | 90 \rightarrow 0 | 10 \rightarrow 100 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Аморолфин — 1 (около 15 мин); примесь M (стереоизомер 1) — около 0,56; примесь M (стереоизомер 2) — около 0,60; примесь D — около 0,85; примесь J — около 0,97; примесь I — около 1,05; примесь E (стереоизомер 1) — около 1,14; примесь E (стереоизомер 2) — около 1,17.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика аморолфина должно быть не менее 20.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси J и аморолфина должно быть не менее 2,0.
Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 20 \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot 20 \cdot 100 \cdot 10} ,
где S1 — площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика аморолфина на хроматограмме раствора сравнения.
Допустимое содержание примесей:
- примесь D — не более 0,2%;
- сумма стереоизомеров примеси E — не более 0,2%;
- примесь I — не более 0,15%;
- каждый из стереоизомеров примеси M — не более 0,15%;
- любая другая примесь — не более 0,10%;
- сумма примесей — не более 0,4%.
Не учитывают пики менее 0,05%.
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и 40 мл спирта 96%, и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида.
Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объем титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.
1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 35,40 мг аморолфина гидрохлорида C21H35NO·HCl.