ФС.2.1.0370. Фармакопейная статья. Флутамид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Флутамид	ФС
Флутамид
Flutamidum	Взамен ФС 42-3004-93

C11H11F3N2O3 [13311-84-7]	М.м. 276,21

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-Метил-N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% флутамида C11H11F3N2O3 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Светло-желтый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и спирте 96%, умеренно растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца флутамида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика флутамида на хроматограмме раствора стандартного образца флутамида (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 109 до 112 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1, без предварительного подсушивания).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы, содержащие флутамид и его примеси, используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — вода 500:500.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца флутамида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца флутамида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца флутамида для проверки пригодности системы, содержащего примеси A, B и C, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 4-нитро-3-(трифторметил)анилин [393-11-3].

Примесь B: N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]ацетамид [393-12-4].

Примесь C: N-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид [13312-12-4].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика флутамида.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Флутамид — 1 (около 19 мин); примесь B — около 0,5; примесь A — около 0,6; примесь C — около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу флутамида для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика флутамида должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси A и примеси B должно быть не менее 2,0.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot P \cdot 20 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot 20 \cdot 100 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика флутамида на хроматограмме раствора сравнения;

P — содержание флутамида в фармакопейном стандартном образце флутамида, %.

Допустимое содержание примесей:

• примеси A, B и C — не более 0,2% каждая;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика флутамида на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (не более 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при температуре 60 °C в течение 3 ч.

Хлориды. Не более 0,02% (ОФС «Хлориды»). Взбалтывают 0,3 г субстанции с 27,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл азотной кислоты разведенной 16%, перемешивают и фильтруют.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца флутамида и испытуемый раствор Б.

Содержание флутамида C11H11F3N2O3 в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 20 \cdot 10 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 1 \cdot 20 \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика флутамида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика флутамида на хроматограмме раствора стандартного образца флутамида;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца флутамида, мг;

P — содержание флутамида в фармакопейном стандартном образце флутамида, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---