ФС.2.1.0354. Фармакопейная статья. Фонтурацетам

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фонтурацетам	ФС
Фонтурацетам
Fonturacetamum	Вводится впервые

C12H14N2O2 [77472-70-9]	М.м. 218,25

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-[(4RS)-2-Оксо-4-фенилпирролидин-1-ил]ацетамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% фонтурацетама C12H14N2O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым или коричневатым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в спирте 96%, полиэтиленгликоле 400 и хлороформе, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фонтурацетама.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в смеси спирт 96% — хлористоводородной кислоты раствор 1 М 9:1 и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью спирт 96% — хлористоводородной кислоты раствор 1 М 9:1 до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 380 нм должен иметь максимум при 258 нм, минимум при 240 нм и плечо в интервале от 251 до 257 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 130 до 133 °C (ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном BY6 или Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 5,5 до 7,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Трифторуксусная кислота — вода 1:999.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,2 г субстанции, прибавляют 25 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца примеси 3. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси 1, 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси 2, растворяют в 20 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца фонтурацетама, растворяют в 5 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 мл стандартного раствора и 0,2 мл раствора стандартного образца примеси 3 и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь 1: (4RS)-4-фенилпирролидин-2-он [1198-97-6].

Примесь 2: 2-[(4RS)-2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил]уксусная кислота [67118-34-7].

Примесь 3: (3RS)-4-амино-3-фенилбутановая кислота [1078-21-3].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 260 нм;
Объем пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 1	95	5
1 — 7	95 \rightarrow 92	5 \rightarrow 8
7 — 20	92 \rightarrow 50	8 \rightarrow 50
20 — 23	50 \rightarrow 10	50 \rightarrow 90
23 — 26	10	90
26 — 26,1	10 \rightarrow 95	90 \rightarrow 5
26,1 — 30	95	5

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фонтурацетам — 1 (около 13 мин); примесь 3 — около 0,5; примесь 2 — около 1,08; примесь 1 — около 1,12.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика фонтурацетама должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками примеси 3 и фонтурацетама должно быть не менее 10;
• разрешение (RS) между пиками примеси 2 и примеси 1 должно быть не менее 1,5;
• фактор асимметрии пика (AS) примеси 1, примеси 2 и примеси 3 должен быть не более 1,5 для каждого;
• относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков примеси 1, примеси 2 и примеси 3 должно быть не более 5,0% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси 1 умножают на 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей 1 и 2 не должна превышать площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика примеси 3 не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, регистрируемые на хроматограмме ПФ и пики, площадь которых составляет менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,025%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

---

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 50 мл воды, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца фонтурацетама. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фонтурацетама, прибавляют 50 мл воды и выдерживают на ультразвуковой бане в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца фонтурацетама и испытуемый раствор.

Содержание фонтурацетама C12H14N2O2 в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot \text{а}_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot \text{а}_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика фонтурацетама на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика фонтурацетама на хроматограмме раствора стандартного образца фонтурацетама;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца фонтурацетама, мг;

W — потеря в массе при высушивании, %;

P — содержание фонтурацетама в фармакопейном стандартном образце фонтурацетама, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---