ФС.2.1.0345. Фармакопейная статья. Фосфомицин динатрия. Фосфомицин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Фосфомицин динатрия | ФС |
|---|---|
| Фосфомицин | |
| Fosfomycini dinatricum | Вводится впервые |
 | |
| C3H5Na2O4P [26016-99-9] | М.м. 182,02 |
[(2R,3S)-3-Метилоксиран-2-ил]фосфонат динатрия.
Фосфомицин динатрия продуцируется некоторыми штаммами Streptomyces fradiae или может быть получен другим способом.
Содержит не менее 95,0% и не более 101,0% фосфомицина динатрия C3H5Na2O4P в пересчете на безводное и свободное от примеси A и остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый порошок.
<*> Гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, практически нерастворим в спирте 96% и метиленхлориде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фосфомицина динатрия.
Хлорной кислоты раствор 25%. К 45 мл воды прибавляют 25 мл хлорной кислоты и перемешивают.
Натрия гидрокарбоната насыщенный раствор. К 10,0 г натрия гидрокарбоната прибавляют 100 мл воды и перемешивают.
Испытуемый раствор. Растворяют 0,1 г субстанции в 3 мл хлорной кислоты растворе 25%, прибавляют 1,0 мл 0,1 М раствора натрия перйодата, нагревают на водяной бане в течение 30 мин, охлаждают и прибавляют 50 мл воды. Полученный раствор нейтрализуют натрия гидрокарбоната насыщенным раствором и прибавляют 1,0 мл свежеприготовленного калия йодида раствора 40%.
Параллельно проводят контрольный опыт.
Испытуемый раствор должен быть бесцветным, раствор в контрольном опыте должен быть оранжевого или желто-оранжевого цвета.
3. Качественная реакция. К 8 мг субстанции прибавляют 2 мл воды, 1 мл хлорной кислоты и 2 мл 0,1 М раствора натрия перйодата, нагревают на водяной бане в течение 10 мин, прибавляют 1 мл аммония молибдата раствора в 15% серной кислоте и 1 мл аминогидроксинафталинсульфоновой кислоты раствора и оставляют на 30 мин; раствор должен окраситься в синий цвет.
4. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию A на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Удельное вращение. От -13,0 до -15,0 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (5% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»). Определение проводят при длине волны 405 нм, используя ртутную лампу.
Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 10 мл воды, свободной от диоксида углерода, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть окрашен не более эталона B9 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 9,0 до 10,5 (5% раствор в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Примесь A. Не более 1,0% в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
0,005 М раствор натрия перйодата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мл 0,1 М раствора натрия перйодата и доводят объем раствора водой до метки.
0,0025 М раствор натрия арсенита. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 25 мл 0,1 М раствора натрия арсенита и доводят объем раствора водой до метки.
В колбу с притертой пробкой помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 50 мл 0,5 М фталатного буферного раствора pH 6,4 и 5,0 мл 0,005 М раствора натрия перйодата, закрывают, встряхивают и оставляют в защищенном от света месте на 90 мин. Прибавляют 10 мл свежеприготовленного калия йодида раствора 40%, закрывают колбу и перемешивают в течение 2 мин. Полученный раствор титруют 0,0025 М раствором натрия арсенита до слабо-желтой окраски, прибавляют 2 мл крахмала раствора 1%, содержащего 0,01% ртути (II) йодида, и медленно титруют до исчезновения синей окраски.
Параллельно проводят контрольный опыт.
Содержание примеси A в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{(V_{0} - V_{1}) \cdot K \cdot 0,25 \cdot 100 \cdot 100}{a_{1} \cdot (100 - W)} ,
где V1 — объем 0,0025 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;
V0 — объем 0,0025 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование в контрольном опыте, мл;
K — поправочный коэффициент 0,0025 М раствора натрия арсенита;
0,25 — количество примеси A, мг, соответствующее 1 мл 0,0025 М раствора натрия арсенита, мг/мл;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.
Примесь A: (2,3-дигидроксипропил)фосфоновая кислота [84954-80-3].
Вода. Не более 1,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, смесь пиридин — этиленгликоль 1:3.
Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 2). Растворяют 0,5 г субстанции в 10 мл воды.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Аномальная токсичность. Препарат должен быть нетоксичным (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 15 мг фосфомицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно в течение 30 с. Срок наблюдения 48 ч.
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг фосфомицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Хлорной кислоты раствор 50%. К 20 мл воды прибавляют 50 мл хлорной кислоты.
В колбу с притертой пробкой помещают 0,12 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 20 мл 0,1 М раствора натрия перйодата, прибавляют 5 мл хлорной кислоты раствора 50%, перемешивают. Нагревают на водяной бане при температуре 37 °C в течение 105 мин, прибавляют 50 мл воды и немедленно доводят pH раствора натрия гидрокарбоната насыщенным раствором до 6,40. К полученному раствору прибавляют 10 мл свежеприготовленного калия йодида раствора 40%, закрывают колбу и перемешивают в течение 2 мин. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором натрия арсенита до слабо-желтой окраски, прибавляют 2 мл крахмала раствора 1%, содержащего 0,01% ртути (II) йодида, и титруют до исчезновения синей окраски.
Параллельно проводят контрольный опыт.
Содержание фосфомицина динатрия C3H5Na2O4P в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (Y) вычисляют по формуле:
Y = \frac{(V_{0} - V_{1}) \cdot K \cdot 9,1 \cdot (100 - X) \cdot 100}{a_{1} \cdot (100 - W)} ,
где V1 — объем 0,1 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл;
V0 — объем 0,1 М раствора натрия арсенита, израсходованный на титрование в контрольном опыте, мл;
K — поправочный коэффициент 0,1 М раствора натрия арсенита;
9,1 — количество фосфомицина динатрия, мг, соответствующее 1 мл 0,1 М раствора натрия арсенита, мг/мл;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
X — содержание примеси A в субстанции, %.
В герметично укупоренной стерильной упаковке в защищенном от света месте.