ФС.2.1.0132. Фармакопейная статья. Метилтиониния хлорид

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0132Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0132.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0132.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0132-18" "ФС.2.1.0132.18. Фармакопейная статья. Метилтиониния хлорид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0132"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0132" "ФС.2.1.0132. Фармакопейная статья. Метилтиониния хлорид (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Метилтиониния хлорид Метилтиониния хлорид Methylthioninii chloridum	ФС.2.1.0132
	Взамен ФС.2.1.0132.18

рис. 1

C16H18ClN3S·nH2O [122965-43-9]	М.м. 319,85 (безводный)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3,7-Бис(диметиламино)- 5\lambda^{4} -фенотиазин-5-ий хлорид гидрат.

Содержит не менее 93,0% и не более 102,0% метилтиониния хлорида C16H18ClN3S в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Темно-зеленый или темно-синий кристаллический порошок или от темно-зеленого до темно-синего цвета с металлическим отблеском кристаллы. Водные растворы субстанции синего цвета.

<*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Мало растворим в воде и спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Проводят определения 1 и 3 - 5 или 2 - 5.

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца метилтиониния хлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоте разведенной 7,3% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем хлористоводородной кислотой разведенной 7,3% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 240 до 800 нм должен иметь максимумы при 255 — 260 нм, 285 — 290 нм, 670 — 680 нм и 740 — 750 нм.

3. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика метилтиониния на хроматограмме раствора стандартного образца метилтиониния хлорида (раздел «Родственные примеси)».

4. Качественная реакция. Растворяют кристаллик субстанции в серной кислоте разведенной 16%. При прибавлении небольшими порциями цинковой пыли раствор должен обесцветиться; профильтрованная жидкость при стоянии на воздухе или при прибавлении водорода пероксида раствора разведенного должна вновь приобрести синюю окраску.

5. Качественная реакция. Прокаливают 50 мг субстанции с 0,5 г натрия карбоната безводного. Остаток охлаждают, растворяют в 10 мл азотной кислоты разведенной 12,5% и фильтруют. Фильтрат без дальнейшего добавления азотной кислоты должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Трифторуксусная кислота 0,1% (о/о).

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Смесь растворителей. Ацетонитрил — ПФА 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в смеси растворителей, выдерживая на ультразвуковой бане в течение 5 мин, и доводят объем раствора смесью растворителей метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем смесью растворителей до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца метилтиониния для проверки пригодности системы, содержащего примесь A, растворяют в смеси растворителей и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.

Примечание

Примесь A: 3-(диметиламино)-3-(метиламино)- 5\lambda^{4} -фенотиазин-5-ий хлорид [531-55-5].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,6 мм, силикагель фенилсилильный с этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 246 нм;
Объем пробы	5 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 5	80	20
5 — 25	80 \rightarrow 30	20 \rightarrow 70
25 — 32	30	70
32 — 35	30 \rightarrow 80	70 \rightarrow 20

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, растворы сравнения А и Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Метилтиониний — 1 (около 11 мин); примесь A — около 0,8.

Идентификация примесей. Для идентификации примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу метилтиониния для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси A и метилтиониния должно быть не менее 3,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика примеси A не должна превышать 5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 5,0%);
площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);
сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси A, не должна превышать 5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5%).

Не учитывают пики с площадью менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Металлы. Определение проводят методом АЭС (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия») в аргоновой плазме с использованием стандартной оптической системы или масс-спектрометра (кроме определения железа и хрома); в последнем случае в качестве внутреннего стандарта используют индий.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 4,0 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор индия 10 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора индия для атомной спектрометрии 1 мг/мл и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор 1 мкг/мл. В мерные колбы вместимостью по 50 мл помещают по 1,0 мл стандартного раствора каждого определяемого металла для атомной спектрометрии с концентрацией 1,0 мг/мл и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют при перемешивании в 9 мл воды, прибавляют 0,1 мл раствора индия 10 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл стандартного раствора 1 мкг/мл, прибавляют 1,0 мл раствора индия 10 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.

Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора индия 10 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.

Условия определения

Элемент	Оптическая детекция			Детекция по массе
Элемент	сигнал, нм	фон 1, нм	фон 2, нм	изотоп
Алюминий	396,15	396,05	396,25	27
Железо	238,20	238,27	238,14	-
Кадмий	214,44	214,37	214,51	114
Марганец	260,57	260,50	260,64	55
Медь	327,40	327,31	327,48	65
Молибден	202,03	202,02	202,04	95
Никель	231,60	231,54	231,66	60
Олово	190,00	189,90	190,10	118
Ртуть	253,70	253,60	253,80	200
Свинец	217,00	216,90	217,10	208
Хром	283,56	283,49	283,64	-
Цинк	213,86	213,80	213,91	66
Индий	-	-	-	115

Примечания

1. Для определения ртути необходим прибор с приставкой для генерации гидридов.

2. Определение олова и свинца методом стандартной оптической спектрометрии находится на границе чувствительности.

Допустимое содержание примесей

Элемент	Максимальное содержание, ppm
Алюминий	100
Железо	200
Кадмий	1
Марганец	10
Медь	300
Молибден	10
Никель	10
Олово	10
Ртуть	1
Свинец	10
Хром	100
Цинк	100

Потеря в массе при высушивании. Не менее 8,0 и не более 24,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,25% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<**> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции метилтиониния хлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца метилтиониния хлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца метилтиониния хлорида, растворяют в смеси растворителей и доводят объем той же смесью до метки.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца метилтиониния хлорида.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца метилтиониния хлорида фактор асимметрии пика (AS) метилтиониния должен быть не более 3,0.

Содержание метилтиониния хлорида C16H18ClN3S в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика метилтиониния на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика метилтиониния на хроматограмме раствора стандартного образца метилтиониния хлорида;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца метилтиониния хлорида, мг;

P — содержание метилтиониния хлорида в фармакопейном стандартном образце метилтиониния хлорида, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.