ФС.2.1.0112.18. Фармакопейная статья. Клотримазол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0112.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0112-18" "ФС.2.1.0112.18. Фармакопейная статья. Клотримазол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0112"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0112" "ФС.2.1.0112. Фармакопейная статья. Клотримазол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

1-[Дифенил(2-хлорфенил)метил]-1H-имидазол
C22H17ClN2	М.м. 344,84

Содержит не менее 98,5% и не более 100,5% клотримазола C22H17ClN2 в пересчете на сухое вещество.

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96%, мало растворим в эфире, практически нерастворим в воде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца клотримазола.

2. Качественная реакция. 10 мг субстанции растворяют в 3 мл серной кислоты концентрированной; раствор имеет светло-желтый цвет. Прибавляют 10 мг ртути (II) оксида и 20 мг натрия нитрита. Смесь выдерживают при периодическом встряхивании; должно появиться оранжевое окрашивание, переходящее в оранжево-коричневое.

Температура плавления. От 141 до 145 °C (ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном BY6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). 1,0 г калия дигидрофосфата и 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата растворяют в воде и доводят тем же растворителем до 1000 мл.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. Около 50,0 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 20,0 мл ацетонитрила и доводят тем же растворителем до 50,0 мл.

Раствор сравнения А. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ацетонитрилом до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ацетонитрилом до 10,0 мл.

Раствор сравнения Б. Содержимое флакона стандартного образца клотримазола для идентификации пиков (содержащего примеси A, B и F) растворяют в 1,0 мл ацетонитрила.

Раствор сравнения В. Около 5,0 мг (точная навеска) стандартного образца субстанции имидазола (примесь D) и около 5,0 мг (точная навеска) субстанции примеси E растворяют в 1,0 мл ацетонитрила и доводят тем же растворителем до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ацетонитрилом до 25,0 мл.

Примечание.

Примесь A: дифенил(2-хлорфенил)метанол, CAS 66774-02-5;

примесь B: 1-[дифенил(4-хлорфенил)метил]-1H-имидазол; CAS 23593-71-7;

примесь D: 1H-имидазол, CAS 288-32-4;

примесь E: фенил(2-хлорфенил)метанон; CAS 5162-03-8;

примесь F: 1-(трифенилметил)-1H-имидазол, CAS 15469-97-3.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б и В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б:

• разрешение (R) между пиками примеси F и клотримазола должно быть не менее 1,5;
• полученная хроматограмма должна быть аналогична предоставленной хроматограмме раствора стандартного образца клотримазола для идентификации пиков.

Относительные времена удерживания компонентов. Клотримазол — 1 (около 12 мин); примесь D — около 0,1; примесь F — около 0,9; примесь B — около 1,1; примесь E — около 1,5; примесь A — около 1,8.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);
• площадь пика примеси B должна быть не более двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,2%);
• площадь пика примеси D должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%);
• площадь пика примеси E должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,2%);
• площадь пика примеси F должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• площадь пика любой неидентифицированной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,3 г субстанции (точная навеска) растворяют в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор — 0,1 мл нафтолбензеина раствора 0,2%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 34,48 мг клотримазола C22H17ClN2.

Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.