ФС.2.1.0019. Фармакопейная статья. Кальция глюконат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0019.15"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-316" "ФС.2.1.0019.15. Фармакопейная статья'Кальция глюконат. ФС.2.1.0019.15'"
  n2["ФС.2.1.0019"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0019" "ФС.2.1.0019. Фармакопейная статья. Кальция глюконат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C12H22CaO14·H2O	М.м. 448,39 М.м. 430,4 (безводный)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кальция бис[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-пентагидроксигексаноат]моногидрат (моногидрат ди(D-глюконата) кальция).

Содержит не менее 98,5% и не более 102,0% кальция глюконата C12H22CaO14·H2O для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% кальция глюконата C12H22CaO14·H2O для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый зернистый или кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в кипящей воде, умеренно (медленно) растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кальция глюконата.

2. Качественная реакция. 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%; должно появиться светло-зеленое окрашивание.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерные реакции на кальций (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 1 г субстанции в 50 мл воды при температуре 60 °C, охлаждают. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать интенсивности наиболее близко подходящего по цвету эталона сравнения Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

В случае, если субстанция предназначена для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, окраска полученного раствора не должна превышать эталон B7.

<*> рН. От 6,4 до 8,3 (5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Посторонние органические примеси и борная кислота. Смешивают 0,5 г субстанции и 2 мл охлажденной серной кислоты концентрированной в фарфоровой чашке, которую предварительно ополаскивают тем же растворителем и помещают на лед. Не должно быть желтого или коричневого окрашивания раствора. Прибавляют 1 мл хромотропа II B раствора 0,005% и перемешивают. Должно появиться фиолетовое окрашивание, которое не переходит со временем в темно-синее. Окраска полученного раствора не должна превышать окраску смеси 1 мл хромотропа II B раствора 0,005% и 2 мл охлажденной серной кислоты концентрированной.

<*> Оксалаты. Не более 0,01%. Определение проводят методом ионообменной ВЭЖХ (ОФС «Ионообменная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,212 г натрия карбоната безводного и 63 мг натрия гидрокарбоната, растворяют в воде для хроматографии и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Регенерирующий раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 200 мл воды для хроматографии, прибавляют 1,23 г серной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде для хроматографии и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор натрия оксалата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 15,2 мг натрия оксалата, растворяют в воде для хроматографии и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде для хроматографии, прибавляют 0,5 мл раствора натрия оксалата и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

• разрешение (RS) между пиками сульфата и оксалата должно быть не менее 4,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика оксалата должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание оксалатов в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 50}{S_{0} - S_{1}} ,

где S1 — площадь пика оксалата на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика оксалата на хроматограмме раствора сравнения.

Декстрин, сахароза. 0,5 г субстанции растворяют при нагревании в смеси 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и 10 мл воды. К охлажденному раствору постепенно прибавляют 8 мл натрия карбоната раствора 10,6% и через 5 мин фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1 мл медно-тартратного реактива и кипятят на водяной бане; не должен образовываться красный осадок.

Хлориды. Не более 0,02% (для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов, ОФС «Хлориды»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в 40 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане до 60 °C, охлаждают, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Не более 0,005% (ОФС «Хлориды», для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 4,0 г субстанции, растворяют в 90 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане, охлаждают, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

<*> Фосфаты. Не более 0,01% (ОФС «Фосфаты», метод 1). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 г субстанции, растворяют в 90 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане, охлаждают, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл фильтрата, доводят объем раствора водой до метки.

<*> Сульфаты. Не более 0,005% (ОФС «Сульфаты», метод 2).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 г субстанции, растворяют в 90 мл воды, нагревая при необходимости на водяной бане, охлаждают, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Эталонный раствор. 7,5 мл сульфата стандартного раствора 10 мкг/мл смешивают с 7,5 мл воды.

<*> Железо. Не более 0,0005%. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).

Испытуемый раствор. Помещают 2,0 г субстанции в стакан из кварцевого стекла вместимостью 100 мл и прибавляют 5 мл азотной кислоты концентрированной. Кипятят, упаривая почти досуха. Прибавляют 1 мл водорода пероксида 30% и снова упаривают почти досуха. Повторяют обработку водорода пероксидом 30% до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. При помощи 2 мл азотной кислоты концентрированной переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора хлористоводородной кислотой разведенной 7,3% до метки и перемешивают.

Контрольный раствор готовят таким же образом, используя вместо субстанции 0,65 г кальция хлорида безводного, предварительно проверенного на содержание железа (не более 0,0005%).

Калибровочные растворы железа. Калибровочные растворы с концентрациями ионов железа 0,4 мкг/мл, 1,0 мкг/мл, 2,0 мкг/мл готовят соответствующими разведениями стандартного раствора 20 мкг/мл железо(III)-иона хлористоводородной кислотой разведенной 7,3%.

Условия испытания

Проводят основную коррекцию, используя дейтериевую лампу.

Определяют значения атомной абсорбции испытуемого раствора и калибровочных растворов. По калибровочной кривой рассчитывают концентрацию железа в субстанции.

Магний и щелочные металлы. Не более 0,4%. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1 г субстанции, растворяют в 100 мл кипящей воды, прибавляют 10 мл аммония хлорида раствора 10,7%, 1 мл аммиака раствора и по каплям 50 мл нагретого до 60 °C аммония оксалата раствора 4% и выдерживают в течение 4 ч. Объем полученного раствора доводят водой до метки и фильтруют. 100 мл фильтрата выпаривают досуха и прокаливают сухой остаток при 500 °C. После прокаливания масса остатка не должна превышать 2 мг.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Мышьяк. Не более 0,0002% (ОФС «Мышьяк», метод 1). Для определения используют 0,25 г субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (для субстанции, предназначенной для производства нестерильных лекарственных препаратов), не более 0,001% (для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения) (ОФС «Тяжелые металлы», метод 4). Растворяют 0,5 г субстанции при нагревании в смеси 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и 8 мл воды, охлаждают до комнатной температуры.

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции при нагревании в 20 мл воды. После охлаждения прибавляют 10 мл аммиачного буферного раствора, разбавляют водой до 300 мл и титруют натрия эдетата раствором 0,1 М до перехода окраски в сине-фиолетовый цвет (индикатор — 0,5 мл хромового темно-синего раствора).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия эдетата соответствует 44,84 мг кальция глюконата C12H22CaO14·H2O.

ХРАНЕНИЕ

Хранение. В плотно укупоренной упаковке.