ФС.4.0001. Фармакопейная статья. Альбумин человека

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 02.03.2026 № 147)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.3.3.2.0006.15"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-63" "ФС.3.3.2.0006.15. Фармакопейная статья'Альбумин человека. ФС.3.3.2.0006.15'"
  n1["ФС.3.3.2.0006.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-3-3-2-0006-18" "ФС.3.3.2.0006.18. Фармакопейная статья. Альбумин человека (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.4.0001"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-4-0001" "ФС.4.0001. Фармакопейная статья. Альбумин человека (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 02.03.2026 N 147)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

Взамен ФС.3.3.2.0006.18

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Альбумин человека представляет собой стерильный жидкий лекарственный препарат, содержащий основной белок, выделенный из плазмы крови здоровых доноров, соответствующей требованиям ФС «Плазма человека для фракционирования».

Лекарственный препарат содержит вспомогательные вещества, такие как натрия каприлат (натрия октаноат) или N-ацетилтриптофан или их комбинацию.

ПРОИЗВОДСТВО (ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ)

Выделение фракции альбумина проводят в условиях, обеспечивающих контроль pH, ионной силы и температуры, таким образом, чтобы в лекарственном препарате альбумин составлял не менее 95% общего белка. Раствор альбумина человека производят в виде концентрированного раствора, содержащего от 100 г/л до 250 г/л общего белка, или изотонического раствора, содержащего от 35 г/л до 50 г/л общего белка.

Лекарственные препараты альбумина человека не должны содержать антибиотиков и антимикробных консервантов.

Альбумин человека после стерилизующей фильтрации в асептических условиях помещают в стерильную упаковку и герметично укупоривают для предотвращения контаминации. Раствор в герметичной упаковке нагревают до (60,0 +/- 1,0) °C и выдерживают не менее 10 ч, затем инкубируют при температуре от 30 °C до 32 °C не менее 14 дней или при температуре от 20 °C до 25 °C не менее четырех недель и исследуют визуально для обнаружения признаков микробной контаминации.

СВОЙСТВА

Описание: прозрачная, слегка вязкая, почти бесцветная или желтого, янтарного, зеленого цвета жидкость.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Испытания проводят методом иммуноэлектрофореза (ОФС «Иммуноэлектрофорез в агаровом геле»). Разводят контрольный образец (сыворотку крови человека) и испытуемый образец до концентрации белка 10 г/л. Подлинность подтверждают наличием основного компонента, соответствующего альбумину сыворотки крови человека. Лекарственный препарат может содержать небольшое количество других белков плазмы крови человека.

ИСПЫТАНИЯ

Гемпигменты (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 403 нм (в кювете с толщиной слоя 10 мм) должна быть не более 0,15.

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат разводят раствором 9 г/л натрия хлорида Р до концентрации белка 10 г/л.

Компенсационная жидкость. Вода.

pH (ОФС «Потенциометрическое определение pH»). От 6,7 до 7,3. Лекарственный препарат разводят раствором 9 г/л натрия хлорида Р до концентрации белка 10 г/л.

Видимые механические включения (ОФС «Механические включения: видимые частицы»). Должны отсутствовать.

Извлекаемый объем (ОФС «Испытание на извлекаемый объем парентеральных лекарственных препаратов»). Не менее номинального.

Общий белок. Содержание белка должно составлять от 95% до 105% от заявленного количества.

Лекарственный препарат разводят раствором 9 г/л натрия хлорида Р до концентрации белка около 15 мг в 2 мл. В круглодонную центрифужную пробирку помещают 2 мл полученного раствора, прибавляют 2 мл раствора 75 г/л натрия молибдата Р и 2 мл смеси серной кислоты, свободной от азота, Р и воды Р (1:30 об/об), встряхивают, центрифугируют в течение пяти минут. Удаляют надосадочную жидкость и переворачивают пробирку на фильтровальную бумагу для высушивания. Определяют азот в осадке (ОФС «Определение азота после минерализации серной кислотой») и рассчитывают содержание белка, умножая полученное значение на 6,25.

Допустимо проведение испытания биуретовым методом (ОФС «Определение белка», метод 5).

Электрофоретическая однородность (ОФС «Электрофорез»). На электрофореграмме испытуемого раствора, не более 5% белка имеет подвижность, отличную от подвижности основной полосы.

В качестве носителя используют подходящие пленки из ацетата целлюлозы или агарозного геля, а в качестве электролита — барбиталовый буферный раствор pH 8,6 Р1 или другой подходящий буферный раствор.

Если в качестве носителя используют ацетат целлюлозу, испытание может быть проведено описанной ниже методикой. Если используют агарозные гели, являющиеся частью автоматизированной системы, то следуют инструкциям производителя.

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат разводят раствором 9 г/л натрия хлорида Р до концентрации белка 20 г/л.

Раствор сравнения. Фармакопейный стандартный образец альбумина человека для электрофореза разводят раствором 9 г/л натрия хлорида Р до концентрации белка 20 г/л.

На ацетат целлюлозную пленку последовательно наносят 2,5 мкл испытуемого раствора полосой шириной 10 мм или 0,25 мкл/мл, если используется более узкая полоска; тот же объем раствора сравнения. Помещают в электрическое поле таким образом, чтобы расстояние, пройденное полосой (самой быстрой) составляло не менее 30 мм. Затем пленку окрашивают раствором амидо-черного 10 B Р в течение пяти минут и обесцвечивают смесью уксусной кислоты ледяной Р и метанола Р (10:90 об/об), чтобы фон стал прозрачным. При необходимости снижают интенсивность окраски полос смесью уксусной кислоты ледяной Р и метанола Р (19:81 об/об). Сканируют или измеряют оптическую плотность полос при 600 нм (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Рассчитывают результат как среднее значение трех измерений каждой полоски.

Пригодность системы. На электрофореграмме раствора сравнения процентное содержание белка в основной полосе должно находиться в пределах, указанных в инструкции по применению к фармакопейному стандартному образцу.

Полимеры и агрегаты (ОФС «Эксклюзионная хроматография»).

Площадь пика полимеров и агрегатов должна составлять не более 10% от общей площади пиков на хроматограмме.

Испытуемый раствор. Лекарственный препарат разводят подвижной фазой до концентрации белка 10 г/л.

Раствор сравнения (а). Фармакопейный стандартный образец альбумина человека (молекулярные параметры) растворяют в подвижной фазе для достижения концентрации белка 10 г/л.

Раствор сравнения (б). 0,25 мл раствора сравнения (а) доводят подвижной фазой до объема 50,0 мл.

Условия хроматографирования:

• колонка: длиной 0,30 м и внутренним диаметром 7,8 мм, заполненная силикагелем гидрофильным для хроматографии Р с размером частиц 5 мкм, с размером пор 25 — 30 нм и пригодным для фракционирования глобулярных белков;
• температура колонки: 25 °C;
• подвижная фаза: 1,741 г натрия дигидрофосфата моногидрата Р, 4,873 г динатрия гидрофосфата дигидрата Р, 11,688 г натрия хлорида Р растворяют в воде для хроматографии Р и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000 мл;
• скорость потока: 0,5 мл/мин;
• детектор: спектрофотометрический, длина волны 280 нм;
• объем вводимой пробы: по 20 мкл;
• время хроматографирования: должно в 2 раза превышать время удерживания мономера.

Идентификация пиков: используют хроматограмму раствора сравнения (а) и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу альбумина человека (молекулярные параметры).

Относительное удерживание по мономеру (время удерживания — около 17 мин): димер — около 0,88.

Пригодность хроматографической системы:

• хроматограмма раствора сравнения (а) аналогична хроматограмме, прилагаемой к фармакопейному стандартному образцу альбумина человека (молекулярные параметры);
• разрешение (Rs): не менее 1,5 между пиками димера и мономера на хроматограмме раствора сравнения (а);
• отношение сигнал/шум (S/N) не менее 10 для пика мономера на хроматограмме раствора сравнения (б).

Пределы содержания примесей:

• неучитываемый предел: 0,5% (пик мономера на хроматограмме раствора сравнения (б)).

Содержание полимеров и агрегатов в препарате в процентах вычисляют согласно методу нормализации (ОФС «Хроматографические методы разделения»).

Натрия каприлат. Лекарственный препарат должен соответствовать установленным требованиям.

N-ацетилтриптофан. Лекарственный препарат должен соответствовать установленным требованиям (если лекарственный препарат содержит N-ацетилтриптофан).

Активатор прекалликреина (ОФС «Определение активатора прекалликреина в лекарственных препаратах из плазмы крови человека»). Не более 35 МЕ/мл.

Алюминий. Метод атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1 или 2). Не более 200 мкг/л.

Для приготовления растворов применяют пластиковые контейнеры и, где применимо, пластиковое оборудование. Перед применением моют стеклянную посуду (или оборудование) в растворе 200 г/л азотной кислоты.

Испытуемый раствор. Испытуемый препарат разводят при необходимости.

Растворы сравнения. Готовят не менее трех растворов сравнения в диапазоне ожидаемой концентрации алюминия в испытуемом растворе соответствующими разведениями алюминия стандартного раствора (10 ppm Al) Р раствором 1 г/л октоксинола 10 Р.

Раствор модификатора. Добавить алюминия стандартный раствор (10 ppm Al) Р или подходящий стандартный раствор к испытуемому раствору для увеличения концентрации алюминия на 20 мкг/л.

Контрольный раствор. Раствор 1 г/л октоксинола 10 Р.

Условия испытания:

• длина волны: 309,3 нм или другая подходящая длина волны;
• атомизация: графитовая трубчатая печь;
• ширина щели: 0,5 нм.

Таблица 1

Примечание.

Программа печи представлена в таблице 1 в качестве примера, подходящего для данного устройства, ее можно модифицировать для получения оптимальных условий.

Пригодность системы:

• содержание алюминия, добавленного при приготовлении раствора модификатора, должно быть от 80% до 120%.

Определяют значения атомной абсорбции контрольного раствора, испытуемого раствора, растворов сравнения и раствора модификатора. Для каждого раствора проводят не менее трех измерений. Строят калибровочную кривую зависимости результатов измерений, полученных для растворов сравнения от их концентрации. По калибровочной кривой рассчитывают концентрацию алюминия в испытуемом растворе.

Калий (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия», метод 1). Не более 0,05 ммоль/г.

Определение проводят при длине волны 766,5 нм.

Натрий (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия», метод 1). Не более 160 ммоль/л. Содержание натрия должно составлять от 95% до 105% от указанного в информации на лекарственный препарат.

Определение проводят при длине волны 589 нм.

Стерильность (ОФС «Стерильность»). Препарат должен быть стерильным.

Пирогенность (ОФС «Пирогенность») или Бактериальные эндотоксины (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Препарат должен выдерживать испытание на пирогенность или, при обосновании, соответствовать методу in vitro, например, на бактериальные эндотоксины.

Для лекарственных препаратов с содержанием белка не более 50 г/л содержание бактериальных эндотоксинов должно составлять менее 0,5 МЕ/мл; для лекарственных препаратов с содержанием белка более 50 г/л, но не более 200 г/л — менее 1,3 МЕ/мл; для лекарственных препаратов с содержанием белка более 200 г/л, но не более 250 г/л — менее 1,7 МЕ/мл.

Для испытания на пирогенность раствор с содержанием от 35 г/л до 50 г/л белка вводят из расчета 10 мл на 1 кг массы кролика; раствор с содержанием от 100 г/л до 250 г/л белка вводят из расчета 5 мл на 1 кг массы кролика.

Поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) (ОФС «Метод иммуноферментного анализа»). Должен отсутствовать. Испытание проводят с использованием готовых тест-систем, разрешенных к применению и имеющих чувствительность не ниже 0,1 МЕ/мл.

Антитела к вирусу гепатита C (ОФС «Метод иммуноферментного анализа»). Должны отсутствовать. Испытание проводят с использованием готовых тест-систем, разрешенных к применению.

Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и антиген p24 ВИЧ-1 (ОФС «Метод иммуноферментного анализа»). Должны отсутствовать. Испытание проводят с использованием готовых тест-систем, разрешенных к применению.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

ИНФОРМАЦИЯ О МАРКИРОВКЕ

Указывают:

• содержание белка в первичной упаковке, выраженное в граммах на литр (г/л);
• содержание натрия, выраженное в миллимоль на литр (ммоль/л);
• что лекарственный препарат не применяют при помутнении или образовании осадка;
• наименование и количество вспомогательных веществ;
• на вторичной (потребительской) упаковке «Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита C и поверхностный антиген вируса гепатита B отсутствуют».