ФС.3.5.0014. Фармакопейная статья. Фторэтил-L-тирозин (18F), раствор для инъекций
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 № 120)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ru по состоянию на 15.03.2024. В соответствии с Приказом Минздрава России от 13.03.2024 № 120 данный документ введен в действие с 13.03.2024.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Фторэтил-L-тирозин (18F), раствор для инъекций Фторэтил-L-тирозин (18F), раствор для инъекций Fluoroethy-L-tyrosini (18F) solutio pro injectionibus | ФС.3.5.0014 |
| Вводится впервые |
 | |
| C11H1418FNO3 [178433-03-9] | М.м. 226,23 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Стерильный раствор, содержащий (2S)-2-амино-3-[4-(2-[18F]фторэтокси)фенил]пропановую кислоту (O-(2-[18F]фторэтил)-L-тирозин, [18F]ФЭТ).
Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленной активности фтора-18 на дату и время, указанные на этикетке.
Содержит не более 0,1 мг фторэтил-L-тирозина на максимальную рекомендуемую дозу в мл.
Может содержать подходящий буферный раствор.
СВОЙСТВА
Описание. Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.
Период полураспада (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»).
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. Гамма-спектрометрия. (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»). На гамма-спектре испытуемого раствора основной пик гамма-излучения фтора-18 должен соответствовать значению энергии 0,511 МэВ, также может наблюдаться суммарный пик с энергией 1,022 МэВ.
2. Период полураспада. От 105 до 115 мин (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»).
3. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на радиохроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика фторэтил-L-тирозина на хроматограмме раствора фторэтил-L-тирозина гидрохлорида (раздел «Радиохимическая чистота»).
ИСПЫТАНИЯ
pH. От 4,5 до 8,5 (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»).
Примесь A. Не более 2,2 мг/V, где V — максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля для теста на аминополиэфир.
Йодплатината реактив. Смешивают 2,5 мл хлорплатиновой кислоты
5% раствора, 22,5 мл калия йодида раствора 10% и 50,0 мл воды. Раствор хранят в защищенном от света месте при температуре 2 — 8 °C.
Предварительная подготовка пластинки. Пластинку погружают в йодплатината реактив на 5 — 10 с и высушивают при комнатной температуре в течение 12 ч в защищенном от света месте.
Испытуемый раствор. Смешивают 100 мкл препарата и 400 мкл воды.
Раствор примеси A. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 11,0 мг примеси A (аминополиэфир, 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан [23978-09-8]), растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. Разбавляют 1,0 мл полученного раствора водой до объема V, соответствующего максимально рекомендуемой дозе в мл.
На пластинку наносят по 2,5 мкл испытуемого раствора, раствора примеси A, раствора сравнения и в одну точку — 2,5 мкл испытуемого раствора и 2,5 мкл раствора примеси A. Визуально сравнивают зоны адсорбции через 1 мин после нанесения.
- зона адсорбции, образовавшаяся после нанесения растворов в одну точку, должна соответствовать по внешнему виду зоне адсорбции раствора примеси A, которая характеризуется наличием и числом концентрических кругов. Внутренний темный слой (интенсивность его окраски пропорциональна концентрации примеси A) может быть окружен синевато-черным кольцом, над которым расположено более светлое кольцо, окруженное периферическим темным кольцом;
- зона адсорбции раствора сравнения имеет более размытое, по сравнению с предыдущим описанием, внутреннее кольцо коричневато-розового цвета без четкой границы между ним и окружающей его более светлой зоной;
- зона адсорбции раствора примеси A четко отличается от зоны адсорбции раствора сравнения.
Допустимое содержание примесей. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора примеси A.
Примесь B. Не более 2,6 мг/V, где V — максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25% — метанол 100:900.
Растворитель. Этанол — вода 100:900.
Раствор примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,86 г примеси B (тетрабутиламмоний, N,N,N-трибутилбутан-1-аминий [10549-76-5]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Разбавляют 1,0 мл полученного раствора растворителем до объема V, соответствующего максимально рекомендуемой дозе в мл.
На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора и раствора примеси B. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат при температуре 50 °C не более 30 с, помещают в камеру, насыщенную парами йода, на 1 мин и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора примеси B должна обнаруживаться четкая зона адсорбции.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси B, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции примеси B на хроматограмме раствора тетрабутиламмония гидроксида.
Фторэтил-L-тирозин и родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Вода, защищенная от воздействия атмосферы на протяжении хроматографирования.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил для хроматографии.
Раствор фторэтил-L-тирозина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 11,6 мг фторэтил-L-тирозина гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор сравнения. Разбавляют 1,0 мл раствора фторэтил-L-тирозина гидрохлорида водой до объема V, соответствующего максимально рекомендуемой дозе в мл.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг 3,4-диметокси-L-фенилаланина, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл раствора фторэтил-L-тирозина гидрохлорида.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 10 | 90 | 10 |
| 10 — 20 | 90 \rightarrow 5 | 10 \rightarrow 95 |
| 20 — 30 | 5 | 95 |
| 30 — 40 | 5 \rightarrow 90 | 95 \rightarrow 10 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Фторэтил-L-тирозин — 1 (около 6 мин); 3,4-диметокси-L-фенилаланин — около 0,8.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками 3,4-диметокси-L-фенилаланина и фторэтил-L-тирозина должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора, полученной с использованием спектрофотометрического детектора:
- площадь пика фторэтил-L-тирозина не должна превышать площадь пика фторэтил-L-тирозина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 мг/V);
- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика фторэтил-L-тирозина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 мг/V);
- сумма площадей пиков фторэтил-L-тирозина и всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика фторэтил-L-тирозина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 мг/V).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,03 мг/V).
Спирт этиловый. Не более 10,0% о/о и не более 2,5 г в расчете на одно введение с учетом плотности 0,790 г/мл (ОФС «Определение спирта этилового в лекарственных средствах»).
РАДИОНУКЛИДНАЯ ЧИСТОТА
Фтор-18. Не менее 99,9% от общей активности. Определение проводят методом гамма-спектрометрии (ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности»).
1 Сумма площадей пиков на гамма-спектре, не соответствующих квантам с энергией 0,511 МэВ или 1,022 МэВ, не должна превышать 0,1% от общей активности.
2. Радионуклидные примеси не должны превышать 0,1% от общей активности. Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания. Определяют фтор-18 и радионуклидные примеси с периодом полураспада более 2 ч. Для этого препарат оставляют минимум на 24 ч, после чего записывают гамма-спектр.
РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА
[18F]Фторэтил-L-тирозин. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Фторэтил-L-тирозин и родственные примеси». При необходимости испытуемый раствор разбавляют водой до концентрации, пригодной для работы детектора радиоактивности. Исследуют хроматограмму, полученную с использованием детектора по радиоактивности, и выделяют пик [18F]фторэтил-L-тирозина путем сравнения с хроматограммой раствора сравнения, полученной с использованием спектрофотометрического детектора.
Примеси C и D. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля октадецилсилильного для хиральных разделений.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — метиленхлорид 10:90.
Раствор фторэтил-L-тирозина гидрохлорида. Растворяют 1 мг фторэтил-L-тирозина гидрохлорида в 2,0 мл метанола.
Раствор фторэтил-D-тирозина гидрохлорида. Растворяют 1 мг фторэтил-D-тирозина гидрохлорида (нерадиоактивный аналог примеси C) в 2,0 мл метанола.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Смешивают 1,0 мл раствора фторэтил-L-тирозина гидрохлорида и 1,0 мл раствора фторэтил-D-тирозина гидрохлорида.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 1 мл помещают 20 мкл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.
Реактив для детектирования. Нингидрина раствор 0,2% в спирте 96%.
Примесь C ([18F]фторэтил-D-тирозин): (2R)-2-амино-3-[4-(2-[18F]фторэтокси)фенил]пропановая кислота [223463-88-5].
Примесь D: [18F]фторид [67862-54-8].
На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора, раствора фторэтил-L-тирозина гидрохлорида (1 мкг), раствора фторэтил-D-тирозина гидрохлорида (1 мкг) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат в потоке воздуха, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, опрыскивают реактивом для детектирования, выдерживают при температуре 60 °C в течение 10 мин и определяют распределение активности с использованием подходящего детектора.
На хроматограмму испытуемого раствора наносят 2 мкл раствора сравнения в место, соответствующее фактору удерживания фторэтил-D-тирозина, определенному по хроматограмме раствора фторэтил-D-тирозина гидрохлорида, и определяют распределение активности с использованием подходящего детектора.
Факторы удерживания (Rf). Примесь D — около 0; примесь C — около 0,2; [18F]фторэтил-L-тирозин — около 0,5.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.
На радиохроматограмме испытуемого раствора после второго нанесения должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции со значениями Rf, соответствующими примеси C и [18F]фторэтил-L-тирозина.
Допустимое содержание примесей определяют по радиохроматограмме испытуемого раствора после первого нанесения:
- [18F]фторэтил-L-тирозин — не менее 95,0% от общей активности обусловленной фтором-18;
- сумма примесей C и D — не более 5,0% от общей активности обусловленной фтором-18.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители». Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания.
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания.
Бактериальные эндотоксины. Менее 175/V МЕ/мл, где V — максимальная рекомендуемая доза (максимальный рекомендуемый объем) в миллилитрах (ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты»). Допускается выпуск препарата к применению до завершения испытания.
АКТИВНОСТЬ ИЛИ ОБЪЕМНАЯ АКТИВНОСТЬ
Определение проводят в соответствии с ОФС «Обнаружение и измерение радиоактивности».
ХРАНЕНИЕ
В соответствии с ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты».
МАРКИРОВКА
На этикетке вторичной упаковки, помимо данных в соответствии с ОФС «Радиофармацевтические лекарственные препараты», указывают наименование каждого вспомогательного вещества и процентное содержание спирта этилового в препарате.