ФС.3.3.2.0011.18. Фармакопейная статья. Иммуноглобулин человека против гепатита B для внутривенного введения

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том IV»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Иммуноглобулин человека против гепатита B для внутривенного введения	ФС.3.3.2.00011.18
	Взамен ФС 42-330ВС-90

Настоящая фармакопейная статья распространяется на иммуноглобулин человека против гепатита B для внутривенного введения. Действующим началом препарата являются антитела, блокирующие поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) и предотвращающие проникновение вирусных частиц в клетки печени.

Препарат предназначен для экстренной профилактики гепатита B у детей и взрослых, а также для лечения легких и среднетяжелых форм острого вирусного гепатита B у взрослых.

Препарат не содержат консервантов и антибиотиков.

ПРОИЗВОДСТВО

Для производства иммуноглобулина человека против гепатита B для внутривенного введения используется плазма крови здоровых доноров, протестированная на наличие маркеров инфекций, передающихся с кровью и соответствующая требованиям ФС «Плазма человека для фракционирования», содержащая антитела к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B.

Препарат иммуноглобулина человека против гепатита B для внутривенного введения представляет собой концентрированный раствор очищенной иммунологически активной фракции иммуноглобулинов G (Ig G), обладающей активностью антител к поверхностному антигену вируса гепатита B (HBsAg), выделенный методом фракционирования этиловым спиртом при температуре ниже 0 °C из плазмы крови здоровых доноров.

Производство иммуноглобулина человека против гепатита B для внутривенного введения должно осуществляться с соблюдением требований, указанных в ОФС «Иммуноглобулины человека» и ФС «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения».

ИСПЫТАНИЯ

Описание. Прозрачный или слабо опалесцирующий раствор, бесцветный или светло-желтой окраски. В процессе хранения допускается появление незначительного осадка, исчезающего при легком встряхивании. Определение проводят визуально.

Подлинность. Подтверждается наличием белков только сыворотки крови человека. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Иммуноэлектрофорез в агаровом геле» Допустимо проведение испытания методом иммунодиффузии в геле в соответствии с ОФС «Иммунодиффузия в геле». В результате испытания должны выявляться линии преципитации только с сывороткой против белков сыворотки крови человека.

Прозрачность. Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор (определение проводят в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей») или слегка опалесцирующий раствор с оптической плотностью не более 0,05 (определение проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях» в кюветах с толщиной слоя 3 мм при длине волны 540 нм). Метод определения указывают в нормативной документации.

Цветность. Бесцветный или светло-желтый раствор, не превышающий интенсивность окраски эталонного раствора Y5 (определение проводят в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей») или раствор с оптической плотностью не более 0,05 (определение проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях» в кюветах с толщиной слоя 3 мм при длине волны 400 нм). Метод определения указывают в нормативной документации.

Механические включения. Видимые механические включения должны соответствовать требованиям ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Извлекаемый объем. Должен быть не менее номинального. Определение проводят в соответствии с ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения».

pH. От 4,0 до 7,4. Испытуемый образец разводят до 1% концентрации 0,9% раствором натрия хлорида. Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС «Ионометрия». Для сухих лекарственных форм указывают название растворителя, описывают методику восстановления лекарственного средства.

Белок. От 4,5 до 5,5% или от 9,5% до 11%. Определение проводят колориметрическим методом с биуретовым реактивом в соответствии с ОФС «Количественное определение белка колориметрическим методом с биуретовым реактивом в препаратах крови человека и животных» Метод А.

Электрофоретическая однородность. Основная фракция иммуноглобулинов IgG должна составлять не менее 95% от общего белка. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Определение однородности лекарственных препаратов из сыворотки крови человека и животных методом электрофореза на пленках из ацетата целлюлозы».

Молекулярные параметры. Содержание мономеров и димеров иммуноглобулина G должно быть не менее 90%, полимеров и агрегатов — не более 3%. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Определение молекулярных параметров иммуноглобулинов методом ВЭЖХ».

Фракционный состав. Должна выявляться интенсивная линия преципитации IgG и не более четырех дополнительных линий. Определение проводят методом иммуноэлектрофореза в геле с использованием сыворотки против белков сыворотки крови человека в соответствии с ОФС «Иммуноэлектрофорез в агаровом геле».

Термостабильность. Препарат должен оставаться жидким и не образовывать геля после выдерживания в водяной бане или водяном термостате при температуре (56 +/- 1) °C в течение 4 ч.

Стабилизаторы. Проводят количественное определение вносимого(ых) в препарат стабилизатора(ов) (мальтозы, глюкозы, пролина, глицина, и др.) методом(ами) в соответствии с ОФС «Газовая хроматография» и/или в соответствии с ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография» (если в нормативной документации не указан другой метод). Допустимый предел содержания стабилизаторов должен быть указан в нормативной документации.

Вирусинактивирующие агенты. Проводят количественное определение остаточного содержания в препарате вирусинактивирующих агентов (три-н-бутилфосфата, тритона X-100, октоксинола, полиэтиленгликоля, натрия холата, полисорбата-80, Я — пропиолактона и др.) методами, в соответствии с ОФС «Газовая хроматография» и/или ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография», если в нормативной документации нет других указаний. Допустимый предел содержания вирусинактивирующих агентов должен быть указан в нормативной документации.

Осмоляльность. Не менее 240 мОсм/кг. Определение проводят в соответствии с ОФС «Осмолярность».

Стерильность. Должен быть стерильным. Определение проводят в соответствии с ОФС «Стерильность».

Пирогенность или Бактериальные эндотоксины. Должен быть апирогенным или содержать бактериальные эндотоксины в количестве менее 0,5 ЕЭ/мл (при содержании белка в препарате не более 50 г/л) или менее 1,0 ЕЭ/мл (при содержании белка в препарате более 50 г/л).

Испытание проводят в соответствии с ОФС «Пирогенность» (не менее 0,5 г белка иммуноглобулина на 1 кг массы кролика; объем вводимого препарата не должен превышать 10 мл на 1 кг массы кролика) или в соответствии с ОФС «Бактериальные эндотоксины» методом, указанным в нормативной документации.

Аномальная токсичность. Должен быть нетоксичным. Определение проводят в соответствии с ОФС «Аномальная токсичность». Испытания проводят на 5 здоровых белых мышах массой тела 18 — 20 г и двух морских свинках массой тела 250 — 300 г. Тест-доза для белых мышей составляет 0,5 мл (внутрибрюшинно), для морских свинок — 5,0 мл (подкожно в оба бока по 2,5 мл). Период наблюдения за животными составляет 7 сут.

Содержание антител (специфическая активность). В 1 мл препарата должно содержаться не менее 50 МЕ/мл антител к HBsAg вируса гепатита B или 1 доза препарата должна содержать не менее 100 МЕ антител к поверхностному антигену вируса гепатита B.

Определение проводят методом ИФА с тест-системами, разрешенными к применению в РФ, имеющими чувствительность не ниже 10 МЕ/л в соответствии с прилагаемыми инструкциями по применению, с использованием стандартного образца, аттестованного в международных единицах.

Специфическая безопасность

Антикомплементарная активность. Допустимый предел связывания комплемента — не более 1 CH50/мг белка, т.е. 1 мг белка иммуноглобулина не должен связывать более 1 CH50 комплемента. Определение проводят в соответствии с ОФС «Определение антикомплементарной активности в лекарственных препаратах иммуноглобулинов человека для внутривенного введения».

Анти-A и анти-B гемагглютинины. Агглютинация должна отсутствовать в разведении препарата 1:64. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Определение анти-A и анти-B гемагглютининов в лекарственных препаратах иммуноглобулинов человека».

Анти-D антитела. Содержание анти-D антител в препарате должно быть не более, чем в положительном стандартном образце. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Испытание на анти-D антитела в лекарственных препаратах иммуноглобулинов человека».

Поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg). Препарат не должен содержать поверхностного антигена вируса гепатита B. Определение проводят иммуноферментным методом с использованием тест-систем, разрешенных к применению в практике здравоохранения России и имеющих чувствительность не ниже 0,1 МЕ/мл в соответствии с инструкциями по применению.

Антитела к вирусу гепатита C. Антитела к вирусу гепатита C должны отсутствовать. Определение проводят иммуноферментным методом с использованием тест-систем, разрешенных к применению в практике здравоохранения России и имеющих 100% чувствительность и специфичность в соответствии с инструкциями по применению.

Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и антиген p24 ВИЧ-1. Препарат не должен содержать антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и антиген p24 ВИЧ-1. Определение проводят иммуноферментным методом с использованием тест-систем, разрешенных к применению в практике здравоохранения России и имеющих 100% чувствительность и специфичность в соответствии с инструкциями по применению.

Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС «Лекарственные препараты из плазмы крови человека».

Транспортирование и хранение. При температуре от 2 до 8 °C в соответствии с ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» и ОФС «Хранение лекарственных средств». Замораживание не допускается.

---