ФС.2.1.0616. Фармакопейная статья. Пирибедил
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Пирибедил Пирибедил Piribedilum | ФС.2.1.0616 |
| Вводится впервые |
 | |
| C16H18N4O2 [3605-01-4] | М.м. 298,34 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
2-{4-[(2H-1,3-Бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}пиримидин.
Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% пирибедила C16H18N4O2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим или мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра фармакопейного стандартного образца пирибедила (Приложение А).
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в ацетонитриле (для растворения субстанции в ацетонитриле допускается обработка ультразвуком не более 1 мин) в области длин волн от 190 до 400 нм должен иметь максимумы при 198 нм, 245 нм, 288 нм и минимумы при 219 нм и 268 нм. В качестве раствора сравнения используют ацетонитрил.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 96 до 99 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают под вакуумом при температуре 80 °C в течение 3 ч до постоянной массы.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы защищают от света.
Растворитель. ПФА — ПФБ 400:100.
Модифицирующий реактив. Смешивают 1 мл водорода пероксида, 9 мл муравьиной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,3 г калия дигидрофосфата, и 1,01 г натрия гептансульфоната в 950 мл воды и доводят значение pH калия гидроксида раствором 1% или фосфорной кислоты раствором 0,05 М до 4,6. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают полученный раствор и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40,0 мг субстанции, растворяют в 10 мл ПФБ, при необходимости обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мг субстанции, растворяют в 5 мл ПФБ, при необходимости обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 мл модифицирующего реактива и выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, доводят объем раствора ПФА до метки. Полученный раствор центрифугируют при 4000 об./мин в течение 10 мин.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для идентификации пиков примесей. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мг стандартного образца буспирона примеси A (пирибедила примесь A) и около 20,0 мг спирта пиперонилового (пирибедила примесь B), растворяют в 5 мл ПФБ, при необходимости обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора ПФБ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 2-(пиперазин-1-ил)пиримидин [20980-22-7].
Примесь B: (2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол [495-76-1].
Примесь C: 1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-4-(пиримидин-2-ил)- \lambda^{5} -пиперазин-1-ий-1-олат [53954-71-5].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 15 | 81 | 19 |
| 15 — 43 | 81 \rightarrow 46 | 19 \rightarrow 54 |
| 43 — 48 | 46 | 54 |
| 48 — 49 | 46 \rightarrow 81 | 54 \rightarrow 19 |
| 49 — 60 | 81 | 19 |
Хроматографируют раствор для идентификации пиков примесей, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Идентификация примесей. Хроматограмма раствора для идентификации пиков примесей используется для идентификации пиков примесей A и B; хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используется для идентификации пика примеси C.
Относительное время удерживания соединений. Пирибедил — 1 (около 12,5 мин), примесь A — около 0,18; примесь B — около 0,31; примесь C — около 0,64.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) пирибедила должен быть не более 1,5;
- относительное стандартное отклонение площади пика пирибедила должно быть не более 5% (6 введений).
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 0,75; примесь B — 3,95; примесь C — 1,55.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площади пиков каждой из примесей A, B и C не должны превышать площадь пика пирибедила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика пирибедила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика пирибедила на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически, используя в качестве индикаторного электрода — стеклянный, в качестве электрода сравнения — хлорсеребряный (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 14,915 мг пирибедила C16H18N4O2.
ХРАНЕНИЕ
РИСУНОК СПЕКТРА ФАРМАКОПЕЙНОГО СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА ПИРИБЕДИЛА
