ФС.2.1.0606. Фармакопейная статья. Ипратропия бромид моногидрат. Ипратропия бромид

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0606Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС 42-422-86.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ипратропия бромид моногидрат Ипратропия бромид Ipratropii bromidum monohydricum	ФС.2.1.0606
	Взамен ФС 42-422-86

рис. 1

C20H30BrNO3·H2O [66985-17-9]	М.м. 430,38

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1R,3r,5S,8r)-3-{[(2RS)-3-Гидрокси-2-фенилпропаноил]окси}-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ий бромид моногидрат.

Содержит не менее 99,0% и не более 100,5% ипратропия бромида C20H30BrNO3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде, умеренно или мало растворим в спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата.

2. Тонкослойная хроматография. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции ипратропия бромида на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (раздел «Родственные примеси. Примесь A»).

3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 2 мл натрия гидроксида раствора 8,5%; не должен образовываться осадок.

4. Качественная реакция. К 1 мг субстанции прибавляют 0,2 мл азотной кислоты концентрированной и выпаривают досуха на водяной бане. Сухой остаток растворяют в 2 мл ацетона, прибавляют 0,1 мл калия гидроксида раствора в метаноле 3%; должно появиться фиолетовое окрашивание.

5. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. Около 230 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 5,0 до 7,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь A. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Муравьиная кислота безводная — вода — спирт 96% — метиленхлорид 2:6:36:36.

Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 1,0 мл метанола.

Раствор стандартного образца ипратропия бромида. Растворяют 20 мг фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата в 1,0 мл метанола.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A (1R,3r,5S,8r)-3-гидрокси-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид [58005-18-8]), растворяют в метаноле и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца метилатропина бромида в 1,0 мл раствора стандартного образца ипратропия бромида.

На линию старта пластинки наносят по 1 мкл испытуемого раствора (20 мкг), раствора стандартного образца ипратропия бромида (20 мкг), раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (20 мкг) и раствора стандартного образца примеси A (0,02 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, высушивают при температуре 60 °C в течение 15 мин, опрыскивают калия йодовисмутата раствором, сушат на воздухе, опрыскивают натрия нитрита раствором 5%, немедленно накрывают стеклянной пластинкой и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси A, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции примеси A на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,1%).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Динатрия гидрофосфата додекагидрата раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 18 г динатрия гидрофосфата додекагидрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 12,4 г натрия дигидрофосфата дигидрата и 1,7 г тетрапропиламмония хлорида в 870 мл воды, доводят pH раствора динатрия гидрофосфата додекагидрата раствором до 5,5 и прибавляют 130 мл метанола.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца ипратропия бромида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают по 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца ипратропия бромида моногидрата и фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в 1 мл метанола и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь B: (1R,3r,5S,8s)-3-{[(2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропаноил]окси}-8-метил-8-(пропан-2-ил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид [58073-59-9].

Примесь C: (2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропановая кислота [552-63-6].

Примесь D: 2-фенилпроп-2-еновая кислота [492-38-6].

Примесь E: [(1R,3r,5S)-8-(пропан-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил][(2RS)-3-гидрокси-2-фенилпропаноат] [22235-81-0].

Примесь F: (1R,3r,5S,8r)-8-метил-8-(пропан-2-ил)-3-[(2-фенилпроп-2-еноил)окси]-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид [17812-46-3].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	6-кратное от времени удерживания пика ипратропия.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца ипратропия бромида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ипратропий — 1 (около 4,9 мин); примесь C — около 0,7; примесь B — около 1,2; примесь D — около 1,8; примесь E — около 2,3; примесь F — около 5,1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

разрешение (RS) между пиками ипратропия и примеси B должно быть не менее 3,0;
фактор асимметрии пика (AS) ипратропия должен быть не более 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь C — 0,3; примесь D — 0,2; примесь F — 0,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика каждой из примесей B и C не должна превышать площадь пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,1%);
площадь пика примеси D не должна превышать 0,5 площади пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,05%);
площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,10%);
сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика ипратропия на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (не более 0,25%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца ипратропия бромида (менее 0,03%).

Вода. От 3,9% до 4,4% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют 3 мл азотной кислоты разведенной 12,5% и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 41,24 мг ипратропия бромида C20H30BrNO3.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.