ФС.2.1.0594. Фармакопейная статья. Тикагрелор
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Тикагрелор Тикагрелор Ticagrelorum | ФС.2.1.0594 |
| Вводится впервые |
 | |
| C23H28F2N6O4S [274693-27-5] | М.м. 522,57 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(1S,2S,3S,5R)-3-(2-Гидроксиэтокси)-5-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5d]пиримидин-3-ил) циклопентан-1,2-диол.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% тикагрелора C23H28F2N6O4S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВО
Описание. Белый или от белого до светло-розового цвета порошок.
Растворимость. Легко растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом в области от 4000 до 400 см-1 или методом нарушенного полного внутреннего отражения в области от 4000 до 650 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тикагрелора.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. В химический стакане вместимостью 250 мл помещают 39 г натрия дигидрофосфата дигидрата, растворяют в 200 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной 85% до 3,0, переносят раствор в мерную колбу вместимостью 250 мл и объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор — ацетонитрил — вода 10:100:890.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — вода — ацетонитрил 10:290:700.
Растворитель А. Ацетонитрил — вода 50:50.
Растворитель Б. Ацетонитрил — вода 10:90.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,15 г субстанции, прибавляют 10 мл растворителя А, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и центрифугируют при 3500 об/мин в течение 15 мин.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 12 мг фармакопейного стандартного образца примеси 1, растворяют в растворителе Б и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, растворяют в растворителе Б и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Примесь 1: ((1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропан-1-амин [220352-38-5].
| Колонка | 150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 1,8 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 55 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 222 нм; |
| Объем пробы | 100 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 8 | 94 | 6 |
| 8 — 9 | 94 \rightarrow 0 | 6 \rightarrow 100 |
| 9 — 20 | 0 | 100 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Тикагрелор — 1 (около 12 мин); примесь 1 — около 0,6.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси 1 должно быть не менее 10.
Допустимое содержание примеси. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы.
Определение проводят в условиях определения Примеси 1 со следующими изменениями.
Растворитель. Ацетонитрил — вода 35:65.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца тикагрелора. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тикагрелора, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца тикагрелора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь 2: 2-[(1S,2S,3S,4R)-2,3-дигидрокси-4-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)циклопентил]окси}этан-1-ол [274693-26-4].
Примесь 3: (1S,2S,3S,5R)-3-(2-гидроксиэтокси)-5-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)циклопентан-1,2-диол [1788033-05-5].
Примесь 4: (1S,2S,3S,5R)-5-[7-амино-5-(пропилсульфанил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-3-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол [1251765-07-7].
Примесь 5: ({2-[(1S,2S,3S,4R)-2,3-Дигидрокси-4-(7-{[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилсульфанил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)циклопентил]окси}этил)ацетат [1616703-93-5].
| Колонка | 150 x 3,0 мм, силикагель фенилсилильный для хроматографии, 3 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 40 °C; |
| Скорость потока | 0,65 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 242 нм; |
| Объем пробы | 5 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 40 | 80 \rightarrow 25 | 20 \rightarrow 75 |
| 40 — 45 | 25 | 75 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца тикагрелора и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Тикагрелор — 1 (около 23 мин); примесь 4 — около 0,15; примесь 3 — около 1,06; примесь 5 — около 1,23; примесь 2 — около 1,5.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика тикагрелора должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора стандартного образца тикагрелора фактор асимметрии пика (AS) тикагрелора должен быть не более 1,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси 4 умножают на 0,5.
Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):
- примесь 2 — не более 0,30%;
- примесь 3 — не более 0,25%;
- примесь 4 — не более 0,2%;
- примесь 5 — не более 0,1%;
- любая другая примесь — не более 0,10%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05% от суммы площадей всех пиков.
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,6% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Металлы. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрия (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия»).
Испытуемый раствор А. В коническую колбу помещают 0,8 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 2,0 мл серной кислоты концентрированной, нагревают и немедленно прибавляют по каплям водорода пероксид до растворения субстанции (осторожно, вспенивание!). Раствор упаривают, прибавляя дополнительное количество водорода пероксида при потемнении раствора, до объема около 0,5 мл. Остаток охлаждают, прибавляют 1,0 мл азотной кислоты концентрированной. Полученный раствор количественно переносят водой в мерную колбу вместимостью 200 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора А, прибавляют 0,1 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор платины 20 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца платины 1000 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор платины 20 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 мл стандартного раствора платины 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор платины 40 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 мл стандартного раствора платины 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор платины 60 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,3 мл стандартного раствора платины 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор ванадия 20 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца ванадия 1000 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор ванадия 20 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 мл раствора стандартного образца ванадия 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор ванадия 100 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл раствора стандартного образца ванадия 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор ванадия 140 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,7 мл раствора стандартного образца ванадия 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор молибдена 20 мкг/мл. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца молибдена 1000 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор молибдена 4 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 0,1 мл стандартного раствора молибдена 20 мкг/мл, прибавляют 2,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор молибдена 20 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 мл стандартного раствора молибдена 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор молибдена 40 мкг/л. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 мл стандартного раствора молибдена 20 мкг/мл, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл воды, прибавляют 0,5 мл азотной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
| Тип газа | Аргон; |
|---|---|
| Длина волны | 265,9 нм — для платины; 318,4 нм — для ванадия; 313,3 нм — для молибдена. |
| Объем пробы | 20 мкл. |
Последовательно определяют абсорбцию каждого раствора относительно азотной кислоты концентрированной при определенной длине волны.
Строят калибровочные графики зависимости атомной абсорбции от концентраций стандартных растворов (мкг/л). Определяют параметры линейной регрессии (ОФС «Статистическая обработка результатов физических, физико-химических и химических испытаний»).
Пригодность системы. Коэффициент корреляции должен быть не менее 0,99.
С помощью уравнений линейной регрессии находят концентрацию платины или ванадия в испытуемом растворе А и молибдена — в испытуемом растворе Б.
Содержание платины и ванадия в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 200 \cdot 100}{a \cdot 1000 \cdot 1000000} ,
где C — концентрация платины или ванадия в испытуемом растворе А, найденная по калибровочному графику, мкг/л;
1 000 000 — коэффициент пересчета г в мкг;
1000 — коэффициент пересчета л в мл.
Содержание молибдена в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 200 \cdot 25 \cdot 100}{a \cdot 5 \cdot 1000 \cdot 1000000} ,
где C — концентрация платины или ванадия в испытуемом растворе, найденная по калибровочному графику, мкг/л;
1 000 000 — коэффициент пересчета г в мкг;
1000 — коэффициент пересчета л в мл.
Допустимое содержание металлов:
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор — ацетонитрил — вода 10:430:560.
| Время хроматографирования | 9 мин. |
|---|
Хроматографируют раствор стандартного образца тикагрелора и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца тикагрелора фактор асимметрии пика (AS) тикагрелора должен быть не менее 0,8 и не более 1,5.
Содержание тикагрелора C23H28F2N6O4S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика тикагрелора на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика тикагрелора на хроматограмме раствора стандартного образца тикагрелора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца тикагрелора, мг;
P — содержание тикагрелора в фармакопейном стандартном образце тикагрелора, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.