ФС.2.1.0568. Фармакопейная статья. Салметерола ксинафоат. Салметерол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Салметерола ксинафоат Салметерол Salmeteroli xinafoas	ФС.2.1.0568
	Вводится впервые

C25H37NO4·C11H8O3 [94749-08-3]	М.м. 603,7

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1RS)-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-{[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}этанола 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат.

Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% салметерола ксинафоата C25H37NO4·C11H8O3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в этаноле, практически нерастворим в воде и в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца салметерола ксинафоата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика салметерола на хроматограмме раствора стандартного образца салметерола ксинафоата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 28,84 г натрия лаурилсульфата в 1000 мл воды. В химический стакан помещают 240 мл полученного раствора прибавляют 240 мл аммония ацетата раствора 0,1 М и доводят значение pH уксусной кислотой ледяной до 2,7, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и прибавляют 520 мл ацетонитрила.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Вода — ацетонитрил 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца салметерола ксинафоата для идентификации пиков (содержащего примесь D) в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 11 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца салметерола ксинафоата для проверки пригодности хроматографической системы (содержащего примеси E и G) в 2,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь D: 1-[4-[2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этокси]-3-(гидроксиметил)фенил]-2-[[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]этанол [1391052-04-2].

Примесь E: 1-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-[[6-(1-метил-3-фенилпропокси)гексил]амино]этанол [108928-81-0].

Примесь G: 1-[4-гидрокси-3-[[[2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]метил]фенил]-2-[[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]этанол [1391051-88-9].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 278 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 16	100	0
16 — 36	100 \rightarrow 30	0 \rightarrow 70
36 — 45	30	70

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, стандартный раствор, раствор сравнения А и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Салметерол — 1 (около 13 мин); ксинафоевая кислота — около 0,2; примесь D — около 0,8; примесь E — около 0,9; примесь G — около 2,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примеси E и G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Для идентификации пика примеси D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и салметерола должно быть не менее 10.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot 100 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика любой примеси в субстанции на хроматограмме раствора сравнения А.

Допустимое содержание примесей:

• каждой из примесей D и G — не более 0,2%;
• любой другой примеси — не более 0,10%;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пик ксинафоевой кислоты и пики площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 28,84 г натрия лаурилсульфата в 1000 мл воды. В химический стакан помещают 240 мл полученного раствора прибавляют 240 мл аммония ацетата раствора 0,1 М и доводят значение pH уксусной кислотой ледяной до 2,7, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и прибавляют 520 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца салметерола ксинафоата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца салметерола ксинафоата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора для проверки пригодности хроматографической системы, полученного в разделе «Родственные примеси», и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор сравнения, раствор стандартного образца салметерола ксинафоата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Салметерол — около 16 мин).

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и салметерола должно быть не менее 10.

Содержание салметерола ксинафоата C25H37NO4·C11H8O3 в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика салметерола на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика салметерола на хроматограмме раствора стандартного образца салметерола ксинафоата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца салметерола ксинафоата, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание салметерола ксинафоата в фармакопейном стандартном образце салметерола ксинафоата, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---