ФС.2.1.0505. Фармакопейная статья. Микофенолат натрия. Микофеноловая кислота

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Микофенолат натрия Микофеноловая кислота Mycophenolatum natricum	ФС.2.1.0505
	Вводится впервые

C17H19NaO6 [37415-62-6]	М.м. 342,32

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4E)-6-(4-Гидрокси-7-метил-6-метокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еноат натрия.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% микофенолата натрия C17H19NaO6 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца микофенолата натрия.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха и незамедлительно записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика микофенолата на хроматограмме раствора стандартного образца микофенолата натрия (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Раствор 1,5 г субстанции в 2 мл воды должен давать характерную реакцию на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Буферный раствор. Растворяют 0,77 г ацетата аммония в 600 мл воды для хроматографии, перемешивают и доводят значение pH уксусной кислотой разведенной 12% до 4,86, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Вода — ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца микофенолата натрия для определения пригодности системы (содержащего примеси A и B), доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 7-Гидрокси-4-метил-5-метокси-6-{2-[(2RS)-2-метил-5-оксооксолан-2-ил]этил}-2-бензофуран-1(3H)-он [26675-76-3].

Примесь B: (4Z)-6-(4-Гидрокси-7-метил-6-метокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота [483-60-3].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, совместимый с водной подвижной фазой, эндкепированный для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	45 °C;
Температура образца	10 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 15	71	29
15 — 34	71 \rightarrow 21,3	29 \rightarrow 78,7

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Микофеноловая кислота — 1 (около 12 мин); примесь B — около 0,93; примесь A — около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу микофенолата натрия для пригодности примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси A и пиком микофеноловой кислоты должно быть не менее 1,5;
• отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси B и пиком микофеноловой кислоты должно быть не менее 10,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси и сумма площадей пиков всех примесей не должны превышать площадь пика микофеноловой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика микофенолата натрия на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 2,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор фармакопейного стандартного образца микофенолата натрия и испытуемый раствор.

Раствор стандартного образца микофенолата натрия. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца микофенолата натрия и доводят объем раствора растворителем до метки.

Содержание микофенолата натрия C17H19NaO6, в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика микофеноловой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика микофеноловой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца микофенолата натрия;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца микофенолата натрия, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание микофенолата натрия в фармакопейном стандартном образце микофенолата натрия, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

---