ФС.2.1.0213.18. Фармакопейная статья. Цефтриаксон натрия. Цефтриаксон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0213.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0213-18" "ФС.2.1.0213.18. Фармакопейная статья. Цефтриаксон натрия. Цефтриаксон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0213"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0213" "ФС.2.1.0213. Фармакопейная статья. Цефтриаксон натрия. Цефтриаксон (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-{[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат динатрия гидрат (1:3,5)

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% цефтриаксона натрия C18H16N8Na2O7S3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Почти белый или желтоватый кристаллический порошок. <*> Гигроскопичен.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца цефтриаксона натрия.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме стандартного образца цефтриаксона натрия («Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция дает характерную реакцию А или Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Удельное вращение. От -155 до -170 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС «Поляриметрия»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,6 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном Y5 или BY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 6,0 до 8,0 (12% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Вода. От 8,0 до 11,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Вода очищенная — 0,067 М фосфатный буферный раствор (pH 7,0) — цитратный буферный раствор (pH 5,0) — ацетонитрил (440:55:5:500).

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 2,0 г тетрадециламмония бромида и 2,0 г тетрагептиламмония бромида в 1 л растворителя.

Испытуемый раствор. Около 30 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 30 мг (точная навеска) стандартного образца цефтриаксона натрия растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. Растворяют 5 мг стандартного образца цефтриаксона и 5 мг стандартного образца примеси A в ПФ и доводят объем раствора ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения В. Испытуемый раствор в объеме 1,0 мл доводят ПФ, до 100,0 мл.

Примечание.

Примесь A: (6R,7R)-7-[(E)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-{[(2-метил-5,6-диоксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, CAS 92143-31-2.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения Б и В.

Пригодность хроматографической системы. Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения Б определяется в соответствии с ОФС «Хроматография» со следующим уточнением. На хроматограмме раствора сравнения Б разрешение (R) между пиками цефтриаксона и примеси A должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой единичной примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 1,0%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 4 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (не более 4,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,1%).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002%. Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. 50 мг нафталина растворяют в 50 мл циклогексана. Доводят 5,0 мл полученного раствора циклогексаном до 100,0 мл.

Испытуемый раствор. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции помещают в пробирку с притертой стеклянной пробкой, прибавляют 5,0 мл 1 М раствора натрия гидроксида и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта. Пробирку закрывают пробкой и энергично встряхивают в течение 1 мин. При необходимости центрифугируют и используют надосадочный слой.

Раствор сравнения. Около 50 мг (точная навеска) N,N-диметиланилина смешивают с 2,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и 20 мл воды, встряхивают до растворения и доводят водой до 50,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят водой до 250,0 мл. 1,0 мл полученного раствора помещают в пробирку с притертой стеклянной пробкой, прибавляют 5,0 мл 1 М раствора натрия гидроксида и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта. Пробирку закрывают пробкой и энергично встряхивают в течение 1 мин. При необходимости центрифугируют и используют надосадочный слой.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Отношение площади пика N,N-диметиланилина к площади пика нафталина на хроматограмме испытуемого раствора должно быть не более соответствующего отношения на хроматограмме раствора сравнения.

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,8% (ОФС «Определение 2-этилгексановой кислоты»)

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 30 мг субстанции в 1 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Пирогенность. Субстанция должна быть апирогенной (ОФС «Пирогенность»). Тест-доза: 50 мг цефтриаксона натрия в 1 мл воды для инъекций на 1 кг массы кролика. Срок наблюдения 48 ч.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор сравнения А и испытуемый раствор.

Содержание цефтриаксона натрия C18H16N8Na2O7S3 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot (100 - W)}

где S1 — площадь пика цефтриаксона натрия на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика цефтриаксона натрия на хроматограмме раствора сравнения А;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца цефтриаксона натрия, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание основного вещества в стандартном образце цефтриаксона натрия C18H16N8Na2O7S3, %.

Хранение. В плотно закрытой стерильной упаковке в защищенном от света месте.