ОФС.1.8.1.0005.18. Общая фармакопейная статья. Кровезаменители

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Кровезаменители	ОФС.1.8.1.0005.18 Вводится впервые

Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на лекарственные препараты, относящиеся к кровезаменителям.

Кровезаменители — лекарственные препараты, применяемые с целью возмещения дефицита крови и коррекции патологических состояний организма человека.

Кровезаменители представляют собой препараты в лекарственных формах для парентерального применения (растворы для инфузий, эмульсии для инфузий), предназначенные преимущественно для внутрисосудистого (внутривенного) введения.

По функциональным свойствам и преимущественной направленности лечебного действия кровезаменители подразделяют на несколько групп.

Гемодинамические (противошоковые) кровезаменители — предназначены для восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции крови, для лечения шока различного происхождения и др.

К этой группе относят:

• лекарственные препараты на основе декстрана: среднемолекулярные (молекулярная масса 50000 — 70000 Да) и низкомолекулярные (молекулярная масса 35000 — 45000 Да);
• лекарственные препараты на основе производных желатина, в том числе частично расщепленного с образованием аминокислот;
• лекарственные препараты на основе производных гидроксиэтилкрахмала: высокомолекулярные (молекулярная масса 180000 — 220000 Да) и среднемолекулярные (молекулярная масса 115000 — 145000 Да);
• лекарственные препараты на основе полиэтиленгликоля (молекулярная масса 17000 — 23000 Да).

Дезинтоксикационные кровезаменители — предназначены для связывания и выведения токсинов, циркулирующих в крови, при интоксикациях различной этиологии (отравлениях, токсикозах, ожоговой болезни, радиационных поражениях) и др. К этой группе относят:

• лекарственные препараты на основе низкомолекулярного поливинилпирролидона (молекулярная масса 6000 — 12000 Да).

Препараты для парентерального питания — предназначены для особой формы внутривенного лечебного питания, обеспечивающего коррекцию нарушенного метаболизма при различных патологических состояниях, путем доставки необходимых питательных веществ ко всем органам и тканям организма. К этой группе относят лекарственные препараты, содержащие необходимые белковые, жировые, углеводные компоненты питания, а также витамины макро- и микроэлементы:

• белковые гидролизаты — представляют собой препараты, содержащие смесь аминокислот и низкомолекулярных пептидов, полученных путем гидролиза казеина, белков крови крупного рогатого скота, эритроцитов и крови доноров;
• аминокислотные смеси — представляют собой сбалансированные смеси кристаллических незаменимых и некоторых заменимых аминокислот и пептидов, в оптимальных для усвоения соотношениях;
• жировые эмульсии — представляют собой эмульсии соевого, хлопкового или кукурузного масла типа «масло в воде»;
• углеводы и спирты — представляют собой препараты, в том числе, комбинированные, содержащие моносахариды (например, глюкозу, фруктозу), многоатомные спирты (например, сорбитол).

Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного баланса — предназначены для коррекции нарушений водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния (метаболического ацидоза), для восстановления и поддержания осмотического давления в интерстициальном пространстве при кровопотерях и в других случаях обезвоживания организма, вызванных, например, диареей, отеком мозга, токсикозом и др. К этой группе относят солевые растворы и препараты, оказывающие осмодиуретическое действие:

• солевые электролитные лекарственные препараты — представляют собой растворы электролитов, которые, в свою очередь, подразделяют на:
• растворы, соответствующие плазме крови по электролитному составу, pH и осмолярности (так называемые, базисные растворы);
• растворы, отличающиеся от плазмы крови по электролитному составу, pH и осмолярности (так называемые, корригирующие растворы);
• осмотические диуретики — представляют собой растворы веществ (например, многоатомных спиртов манитола или сорбитола), повышающих осмотическое давление плазмы крови, тем самым способствуя притоку жидкости в кровяное русло.

Кровезаменители с функцией переноса кислорода — переносчики газов крови, предназначены для замещения основной функции крови — кислороднотранспортной, для обеспечения доставки кислорода к клеткам ишемизированных тканей в условиях нарушенного микрокровотока при больших кровопотерях, обширных операциях и др. К этой группе относят:

• препараты модифицированного гемоглобина, которые увеличивают содержание гемоглобина в циркулирующей крови за счет образования химических соединений с кислородом;
• эмульсии перфторуглеродов, которые представляют собой препараты для восполнения кровопотери за счет растворения кислорода и других газов (например, углекислого газа) и пассивного переноса кислорода и газов пропорционально перепаду парциального давления кислорода или соответствующего газа;
• инфузионные антигипоксанты, которые предназначены для повышения энергетического потенциала клетки при гиповолемических состояниях. К таким препаратам относят инфузионные солевые растворы, содержащие производные яблочной или янтарной кислоты, которые восстанавливают клеточный метаболизм, адаптируя клетки к недостатку кислорода; восстанавливают цикл Кребса и способствуют утилизации жирных кислот и глюкозы клетками, нормализуют кислотно-основной баланс и газовый состав крови.

Кровезаменители комплексного действия — обладают расширенным диапазоном действия, представляют собой полифункциональные лекарственные препараты, обеспечивающие одновременно или последовательно два или несколько направленностей лечебного действия, в соответствии с которыми выделяют:

• препараты гемодинамического и дезинтоксикационного действия;
• препараты гемодинамического и гемопоэтического действия;
• препараты гемодинамического и реологического действия и др.

В зависимости от химического состава действующих веществ выделяют белковые, углеводные, жировые, спиртовые, электролитные, комплексные кровезаменители.

Растворы кровезаменителей в зависимости от степени дисперсности подразделяют на кристаллоидные (солевые) и коллоидные, а также коллоидно-солевые растворы.

Приведенные классификации кровезаменителей имеют условный характер, так как препарат одновременно может быть и в той, и в другой группе.

ПРОИЗВОДСТВО

Все кровезаменители должны быть стерильными. Методы и условия стерилизации лекарственных препаратов кровезаменителей должны соответствовать требованиям ОФС «Стерилизация».

Особенности технологии кровезаменителей, которые должны соблюдаться при их производстве регламентированы ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».

Кровезаменители должны обладать физико-химическими свойствами, близкими к показателям плазмы крови.

Изоионичность кровезаменителей должна соответствовать ионному составу плазмы крови: кроме ионов натрия и хлора — основных компонентов солевой части плазмы, препараты должны содержать и другие ионы (калия, кальция, магния и др.) в определенном соотношении.

Кровезаменители должны быть изогидричными: оптимальное значение pH должно находиться в интервале 5,0 — 7,0.

Изотоничными являются кровезаменители, осмотическое давление которых соответствует осмотическому давлению плазмы крови 7,7 атм. Препараты, осмотическое давление которых ниже 7,7 атм. относят к гипотоническим, а осмотическое давление которых выше 7,7 атм. — к гипертоническим.

Изоосмолярными называют кровезаменители, осмолярность которых составляет 290 — 310 мОсм/л.

Изовязкостные препараты — препараты, вязкость которых соответствует вязкости плазмы крови 1,51 — 1,65 сП.

К лекарственным препаратам — кровезаменителям предъявляются следующие требования:

• должны полностью выводиться из организма, не повреждая тканей, не нарушая функции органов, или должны полностью метаболизироваться ферментными системами организма;
• не должны вызывать выработку антител и вызывать сенсибилизацию организма при повторных введениях;
• быть относительно инертными к системе гемостаза; не кумулировать в организме пациента;
• быть иммуноинертными и др.

Необходимые свойства и требуемые показатели кровезаменителей обеспечиваются выбором фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

Фармацевтические субстанции, используемые для получения лекарственных препаратов кровезаменителей, должны отвечать требованиям, предъявляемым к субстанциям для получения лекарственных форм для парентерального применения в соответствии с ОФС «Фармацевтические субстанции».

При использовании для производства кровезаменителей исходного сырья и материалов, полученных из тканей или секретов животных и человека (например, производные желатина, декстран, белковые гидролизаты, аминокислотные смеси и др.), необходимо оценить риски контаминации сырья и материалов вирусами в соответствии с ОФС «Вирусная безопасность» и/или губчатой энцефалопатией животных в соответствии с ОФС «Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств».

Вспомогательные вещества, используемые при получении кровезаменителей, указаны в ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».

Кровезаменители не должны содержать антимикробных консервантов и антибиотиков.

Кровезаменители упаковывают в стеклянную или полимерную упаковку. В процессе производства кровезаменители, упаковываемые в полимерную упаковку, должны быть подвергнуты испытаниям на соответствие требований показателей «Абсорбция в ультрафиолетовой области спектра», «Восстанавливающие вещества», «Гемолитически действующие вещества».

ИСПЫТАНИЯ

Проводимые испытания для кровезаменителей должны учитывать специфику каждого конкретного лекарственного препарата.

Кровезаменители должны выдерживать общие требования, предъявляемые к лекарственным препаратам и лекарственным формам в соответствии с ОФС «Лекарственные формы», а также требования, предъявляемые к инфузионным растворам в соответствии с ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».

Описание. Указывают внешний вид и основные органолептические и другие свойства лекарственной формы кровезаменителя.

Подлинность. Подлинность действующих и вспомогательных веществ (антиоксидантов, стабилизаторов и др.) кровезаменителей подтверждают физико-химическими (хроматографическими, спектрометрическими и др.) и химическими методами анализа, позволяющими специфически идентифицировать лекарственный препарат.

Кровезаменители, представляющие собой растворы для инфузий, контролируют по показателям «Прозрачность», «Цветность» в соответствии с ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей», ОФС «Степень окраски жидкостей» или в соответствии с указаниями фармакопейных статей или нормативной документации.

pH. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Ионометрия» и нормативными значениями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации.

Вязкость. Кровезаменители, содержащие высокомолекулярные соединения и/или представляющие собой вязкие препараты (например, производные желатина, декстрана, гидроксиэтилкрахмала и др.) контролируют по показателям «Относительная вязкость», «Характеристическая вязкость» и др. в соответствии с требованиями ОФС «Вязкость» и нормативными значениями, указанными в фармакопейных статьях или нормативной документации.

Средняя молекулярная масса. Молекулярно-массовое распределение. Испытание проводят для кровезаменителей, представляющих собой высокомолекулярные соединения методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») или другим методом. Методика анализа, нормативные значения показателей должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации.

Плотность. Испытание проводят для жировых эмульсий в соответствии с требованиями ОФС «Плотность» и нормативными значениями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации.

Видимые механические включения. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые механические включения. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Размер частиц. Испытание проводят для кровезаменителей, представляющих собой эмульсии для инфузий, в соответствии с методикой и нормативными значениями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации.

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Бактериальные эндотоксины» или ОФС «Пирогенность».

Аномальная токсичность. Испытание проводят для кровезаменителей, для производства которых использованы вещества, получаемые из крови, органов, тканей человека или животного, растительного сырья, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, а также для кровезаменителей в упаковках из полимерных материалов и в других случаях, если это указано в фармакопейной статье или нормативной документации, в соответствии с требованиями ОФС «Аномальная токсичность».

Стерильность. Все кровезаменители должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность».

Осмоляльность. Для кровезаменителей, представляющих собой растворы для инфузий, рассчитывают значение теоретической осмолярности. В случае если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана, должно быть определено среднее значение осмоляльности в соответствии с ОФС «Осмолярность».

Извлекаемый объем. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения».

Для контроля возможного присутствия примесей некоторые кровезаменители должны быть подвергнуты дополнительным испытаниям в соответствии с указаниями в фармакопейной статье или нормативной документации.

5-гидроксиметилфурфурол. Испытание проводят спектрофотометрическим методом для кровезаменителей, содержащих глюкозу (декстрозу).

N-винилпирролидон. Испытание проводят титриметрическим методом для кровезаменителей, содержащих низкомолекулярный поливинилпирролидон.

Этанол. Испытание проводят методом газовой хроматографии или другим методом для кровезаменителей, содержащих, например, декстран.

Тяжелые металлы. Испытание проводят для кровезаменителей, для получения которых использованы вещества (фармацевтические субстанции, вспомогательные материалы и др.), содержащие примеси тяжелых металлов. Испытание проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы».

Количественное определение. Испытание проводят для действующих и вспомогательных веществ, входящих в состав кровезаменителей (обязательно — для антимикробных консервантов, антиоксидантов, для других вспомогательных веществ — при соответствующих указаниях). Для определения применяют титриметрические методы (определение ионов магния, кальция, хлора и др. в солевых препаратах, определение маннитола и др.); метод Къельдаля (определение азота в препаратах, содержащих белки, аминокислоты и др.), рефрактометрический метод (определение глюкозы, поливинилпирролидона и др.), поляриметрический метод (определение декстрана, глюкозы, гидроксиэтилкрахмала и др.), метод газовой хроматографии (определение этанола в противошоковых препаратах, определение триглицеридов и других соединений в жировых эмульсиях и др.), спектрометрические методы (атомно-абсорбционной пламенной, атомно-эмиссионной пламенной для определения ионов кальция, магния, натрия, калия и др. в солевых препарата; спектрофотометрический для определения полиэтиленгликоля и др.), метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (определение \alpha - \text{токоферола} в жировых эмульсиях, определение аминокислот в аминокислотных смесях и др.), а также другие методы и методики с указанием нормативных требований в соответствии с фармакопейной статьей или нормативной документацией на конкретный лекарственный препарат.

УПАКОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» и ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».

Система упаковки, включающая упаковку кровезаменителя совместно с медицинскими изделиями, предназначенными для его введения в организм человека (инфузионного, трансфузионного и др.), должна быть одноразового применения.

МАРКИРОВКА

В соответствии с требованиями ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» и ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».

ХРАНЕНИЕ

В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». В стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность лекарственного препарата-кровезаменителя в течение указанного срока годности, в защищенном от света месте при температуре от 2 до 25 °C, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

---