ФС.3.1.0054.18. Фармакопейная статья. Кларитромицин, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)
Примечание
В соответствии с Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749 данный документ введен в действие с 01.12.2018. Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте http://femb.ru/femb/pharmacopea.php по состоянию на 15.03.2019.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат кларитромицин, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Гранулы», ОФС «Суспензии» и нижеприведенным требованиям.
Содержит не менее 90,0% и не более 115,0% от заявленного количества кларитромицина C38H69NO13.
Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Гранулы» и ОФС «Суспензии».
Подлинность. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина (раздел «Количественное определение»).
Размер гранул. В соответствии с ОФС «Ситовой анализ».
Седиментационная устойчивость. В соответствии с ОФС «Суспензии» в условиях, указанных в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата.
Извлекаемый объем. Для гранул в многодозовой упаковке. В соответствии с ОФС «Извлекаемый объем».
Размер частиц. В соответствии с ОФС «Суспензии».
pH. От 4,0 до 5,4 (1 г препарата встряхивают с 20 мл воды в течение 1 мин, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °C не более суток.
Растворитель 1. Ацетонитрил — вода 1:1.
Растворитель 2. 0,1 М раствор калия гидроксида — ацетонитрил 3:2.
0,067 М раствор дикалия гидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 11,7 г дикалия гидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
Подвижная фаза А (ПФА). Раствор калия дигидрофосфата 4,76 г/л, доведенный до pH 4,40 +/- 0,05 фосфорной кислотой разведенной 10% или калия гидроксида раствором 5%.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. Готовят суспензию, как указано в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. Объем суспензии, эквивалентный 0,4 г кларитромицина, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл 0,067 М раствора дикалия гидрофосфата и перемешивают на магнитной мешалке в течение 45 мин. Далее прибавляют 30 мл метанола и перемешивают на магнитной мешалке в течение 60 мин. К полученной смеси прибавляют 0,2 мл фосфорной кислоты концентрированной, доводят объем раствора растворителем 1 до метки, перемешивают и оставляют на 2 мин. Верхний слой раствора помещают в отдельный стеклянный стакан и фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 15,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем 2 до метки и перемешивают.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем 1 до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора водой до метки.
Контрольный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 4 мл 0,067 М раствора дикалия гидрофосфата, прибавляют 6 мл метанола, 40 мкл фосфорной кислоты концентрированной, доводят объем раствора растворителем 1 до метки и перемешивают. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 15,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора растворителем 2 до метки и перемешивают.
- примесь A: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-3-(гидроксиметил)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 124412-58-4;
- примесь B: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13,14-гептаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 299409-85-1;
- примесь C: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-06-9;
- примесь D: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 101666-68-6;
- примесь E: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,13-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 81103-14-2;
- примесь F: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,12-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 128940-83-0;
- примесь G: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127182-44-9;
- примесь H: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(N-метилформамидо)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 127140-69-6;
- примесь I: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 118058-74-5;
- примесь L: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он, CAS 127253-05-8;
- примесь P: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3,4-ди-O-метил- \alpha -L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)- \beta -D-ксило-гексопиранозил]окси}-3,14-диэтил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион, CAS 123967-58-8.
| Колонка | 25 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 40 °C; |
| Скорость потока | 1,1 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 205 нм; |
| Объем пробы | 30 мкл. |
Последовательно хроматографируют контрольный раствор, испытуемый раствор, раствор сравнения и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (AS) кларитромицина должен быть не более 1,7.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси D и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси D и кларитромицина относительно базовой линии должно быть не менее 3.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Относительные времена удерживания компонентов. Кларитромицин — 1; примесь I — около 0,51; примесь A — около 0,56; примесь L — около 0,83; примесь B — около 0,87; примесь C — около 0,94; примесь D — около 0,98; примесь E — около 1,19; примесь F — около 1,23; примесь P — около 1,25; примесь G — около 1,49; примесь H — около 1,76.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G — 0,27; примесь H — 0,15.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси I не должна превышать двукратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%), и площади не более четырех таких пиков могут превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (0,4%);
- суммарная площадь пиков всех примесей, за исключением примеси I, не должна более чем в 3,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,5%).
Не учитывают пики контрольного раствора, пики, площадь которых составляет менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1%), а также пики, появляющиеся до примеси I и после примеси H.
Потеря в массе при высушивании. Не более 3,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Около 1 г (точная навеска) препарата сушат при температуре 60 °C и остаточном давлении не более 0,7 кПа (5 мм рт. ст.) в течение 3 ч.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
0,067 М раствор дикалия гидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 11,7 г дикалия гидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
0,067 М раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 9,12 г калия дигидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.
Подвижная фаза (ПФ). В конической колбе вместимостью 1 л смешивают 550 мл метанола и 450 мл 0,067 М раствора калия дигидрофосфата, охлаждают до комнатной температуры и доводят значение pH раствора до 3,50 +/- 0,05 фосфорной кислотой концентрированной.
Испытуемый раствор. Готовят суспензию, как указано в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, и определяют ее плотность в соответствии с ОФС «Плотность», метод 1. Точную навеску суспензии, эквивалентную 1 г кларитромицина, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л с помощью 330 мл 0,067 М раствора дикалия гидрофосфата и встряхивают в течение 45 мин. Далее прибавляют 300 мл метанола, встряхивают в течение 60 мин, доводят объем суспензии метанолом до метки и перемешивают. Суспензию помещают на 30 мин в ультразвуковую баню и после охлаждения до комнатной температуры перемешивают. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50,0 мл полученной суспензии, доводят объем раствора ПФ до метки, перемешивают и фильтруют.
Раствор стандартного образца кларитромицина. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца кларитромицина помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяют в 20 мл метанола при обработке ультразвуком. После охлаждения до комнатной температуры доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.
Срок годности испытуемого раствора и раствора стандартного образца кларитромицина 48 часов.
| Колонка | 15 x 0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (C18), 5 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 50 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объем пробы | 50 мкл. |
Хроматографируют раствор стандартного образца кларитромицина и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина:
- относительное стандартное отклонение площади пика кларитромицина должно быть не более 2%;
- фактор асимметрии пика (AS) кларитромицина должен быть от 0,8 до 2,0.
Содержание кларитромицина C38H69NO13 в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot \rho \cdot 1000 \cdot 100 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50 \cdot L} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot \rho \cdot P \cdot 20}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot L} ,
где S1 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика кларитромицина на хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина;
a1 — навеска суспензии, взятая для приготовления испытуемого раствора, г;
a0 — навеска стандартного образца кларитромицина, мг;
\rho — плотность восстановленной суспензии, г/см3;
P — содержание кларитромицина в стандартном образце кларитромицина, %;
L — заявленное количество кларитромицина в препарате, мг/мл.
Хранение. В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C.